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導語：在表觀遺傳學現象的撰寫旅程中，學習并吸收他人佳作的精髓是一條寶貴的路徑，好期刊匯集了九篇優秀范文，愿這些內容能夠啟發您的創作靈感，引領您探索更多的創作可能。
在Watson和Crick發現DNA雙螺旋結構后的50多年里，基因工程藥物在治療人類疾病中逐漸占據一席之地，人類基因組計劃的完成為基因治療開辟了更廣闊的空間。近年來隨著遺傳學的新興學科——表觀遺傳學在人類疾病治療方面獲得了越來越多的證據[1]。它從分子水平上揭示復雜的臨床現象，為解開生命奧秘及征服疾病帶來新希望。
表觀遺傳學是研究沒有DNA序列變化的情況下，生物的表型發生了可遺傳改變的一門學科[2]。表觀遺傳學即可遺傳的基因組表觀修飾，表觀修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調控等[3]，任何一方面的異常都可能導致疾病，包括癌癥、染色體不穩定綜合征和智力遲鈍[4]等。表觀遺傳的改變是可逆的，這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。本文從表觀遺傳學與人類疾病、環境與表觀遺傳學的關系以及表觀遺傳治療3個方面進行綜述。
1 表觀遺傳學修飾與人類疾病
1.1 DNA甲基化相關疾病
DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶(DNMTs)的催化下，將甲基基團轉移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發生在富含雙核苷酸CpG島的區域，在人類基因組中有近5萬個CpG島[5]。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導致基因表達沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關系，例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導致ICF綜合征。有報道[6]表明，重度女襲性牙周炎的發生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關。DNMT基因的過量表達與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發生也密切相關。風濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關系已經確定[7]，在SLE病人的T細胞發現DNMTs活性降低導致的異常低甲基化。啟動子區的CpG島過度甲基化使抑癌基因沉默，基因組總體甲基化水平降低導致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都會導致細胞癌變。
1.2 組蛋白修飾相關疾病
組蛋白的修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，組成各種組蛋白密碼。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般來說，組蛋白乙酰化標志著其處于轉錄活性狀態;反之，組蛋白低乙酰化或去乙酰化表明處于非轉錄活性的常染色質區域或異染色質區域。乙酰化修飾需要乙酰化轉移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)參與。組蛋白修飾酶異常可導致包括癌癥在內的各種疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌癥中的一個普遍現象。甲基化CpG2結合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙酰化導致染色質濃縮而失活，其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。
1.3 染色質重塑相關疾病
染色質重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑復合物的共同作用。它通過影響核小體結構，為其他蛋白提供和DNA的結合位點[9]。其中染色質重塑因子復合物主要包括SWI/SNF復合物和ISW復合物。染色質重塑復合物如果發生突變，可導致染色質不能重塑，影響基因的正常表達，導致人類疾病。如果突變引起抑癌基因出現異常將導致癌癥，例如：小兒科癌癥中檢測到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復合物相關的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突變可導致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導致數種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達抑制有關[10]。
1.4 X染色體失活相關疾病
哺乳動物雌性個體不論有多少條X染色體，最終只能隨機保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調控，Xic調控X染色體失活特異性轉錄基因(Xist)的表達。X染色體的不對稱失活可導致多種疾病，例如男性發病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。X染色體的PLP基因突變失活常導致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導致Rett綜合征[11]。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個有活性的等位基因，使一些抑癌基因喪失功能，這是引發女性癌癥的一個重要原因[12]。
1.5 基因組印記相關疾病
基因組印記是指二倍體細胞的一對等位基因(父本和母本)只有一個可以表達，另一個因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導致等位基因同時表達或有活性的等位基因突變，均可引起人類疾病。一些環境因素，如食物中的葉酸也會破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發育，并可誘發出生后的發育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導致癌癥的發生，如IGF2基因印記丟失導致的Wilms瘤[13]。15號染色體的表觀遺傳異常可導致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)，PWS是由于突變導致父本表達的基因簇沉默，印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達所致;AS是由于母本表達的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號染色體表觀遺傳突變引起印跡控制區域甲基化的丟失，導致基因印記丟失引起[14]。
1.6 非編碼RNA介導相關疾病
功能性非編碼RNA分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈RNA對染色質結構的改變起著重要的作用。短鏈RNA對外源的核酸序列有降解作用以保護自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA，在人類細胞中小片段的siRNA也可以誘導基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯，在發育的過程中起著關鍵性作用。轉錄的反義RNA可以導致基因的沉寂，引起多種疾病，如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發生甲基化。由于miRNA在腫瘤細胞中的表達顯著下調，P53基因可通過調控miRNA34ac的表達治療腫瘤。在細胞分裂時，短鏈RNA異常將導致細胞分裂異常，如果干細胞發生這種情況也可能導致癌癥。
2 環境表觀遺傳學
對多基因復雜癥狀性疾病來說，單一的蛋白質編碼基因研究遠遠不能解釋疾病的發生機理，需要環境與外界因素的作用才會發病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結果。流行病學研究已經證實，人類疾病與環境有明確的關系，高血壓、中風、2型糖尿病、骨質疏松癥等疾病的發病率與環境有著密切的關系[15]。特別是在發育初期，不利的環境、 營養的缺乏都有可能導致出生低體重、早產、胎兒發育不成熟等[16]。環境與DNA甲基化的關系一旦建立，將為環境射線暴露與癌癥發生提供依據[17]。
環境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩定性，每個人對環境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同，環境因素與個體遺傳共同作用，決定潛在表觀遺傳疾病的危險性。有人推測上述因素肯定會在我們基因組上遺留下微量的基因表遺傳學痕跡[1]。隨著年齡增長，DNA甲基化等化學修飾改變也在長時間中錯誤積累，這也有助于解釋為什么很多疾病總是在人進入老年后才發生。由此可見，如果改變不良生活習慣、減少環境污染，都有可能降低表觀遺傳疾病的發病率。因此研究環境與表觀遺傳改變的關系對于預防和治療人類疾病都有著重要的意義。
3 表觀遺傳學藥物
人類許多疾病都可能具有表觀遺傳學的改變，表觀遺傳學治療研究如火如荼。已經發現許多藥物可以通過改變DNA甲基化模式或進行組蛋白的修飾等來治療疾病。目前，很多藥物處于研制階段，盡管其有效性尚未得到充分證實，但給癌癥、精神疾病以及其他復雜的疾病的治療帶來了希望。
3.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑
目前發現的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC Inhibitor)有近百種。其中FK228主要作用機制是抑制腫瘤細胞內組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化組蛋白的積聚，從而發揮抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞周期阻滯、促進細胞凋亡或分化等作用[18]。FK228單獨用藥或與其他藥物或方法聯合應用表現出良好的抗腫瘤作用，同時還可阻礙血管生成，具有抑制腫瘤轉移、逆轉耐藥性、調節免疫力等作用。FK228還具有治療炎癥、免疫性疾病、視網膜新生血管疾病及神經系統等多種疾病的藥理學作用。
3.2 DNA甲基轉移酶抑制劑
核苷類DNA甲基轉移酶抑制劑作用機理是在體內通過代謝形成三磷酸脫氧核苷，在DNA復制過程中代替胞嘧啶，與DNMTs具有很強的結合力。核苷類似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個發現的甲基化抑制劑，最初被認為是細胞毒性物質，隨后發現它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉錄性，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征，低劑量治療白血病。其他核苷類DNA甲基轉移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應用反義寡核苷酸對DNA甲基轉移酶進行抑制正在進行實驗。
3.3 聯合治療
DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯合應用治療疾病可能具有協同作用。進行表觀修飾治療后的細胞可能對于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面，應當包括遺傳治療和表觀遺傳治療兩個方面，同時運用兩種或兩種以上表觀修飾的方法對病人進行治療對人類疾病意義重大。
3.4 其他方法
人胚胎干細胞保留有正常基因印記，這些干細胞可能具有治療意義[20]。另外，在女性細胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因，如果選擇正確的靶點，就有可能激活這個正常但是未被利用的野生型基因，從而對其進行基因治療。有報道[21]運用RNAi技術沉默胰島β細胞相關基因，抑制胰島淀粉樣形成可能用來治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇，丁酸可用來治療結腸癌[22]等。siRNA可在外來核酸的誘導下產生，通過RNA干擾(RNAi)清除外來核酸，對預防傳染病有重要作用。目前，RNA干擾已大量應用于包括腫瘤在內的疾病研究，為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。
4 結 語
從表觀遺傳學提出到現在，人們對表觀遺傳學與人類疾病的發生有了更深入的認識。人類表觀基因組計劃(human epigenome proiect，HEP)已經于2003年開始實施，其目的是要繪制出不同組織類型和疾病狀態下的人類基因組甲基化可變位點(methylation variable position ，MVP)圖譜。這項計劃可以進一步加深研究者對于人類基因組的認識，為表觀遺傳學方法治療人類復雜疾病提供藍圖[1]。但是，表觀遺傳學與人類生物學行為(臨床表型)有密切關系，人類對表觀遺傳學在疾病中的角色研究還處于初級階段。應更進一步研究表觀遺傳學機制、基因表達以及與環境變化的關系，有效減少表觀遺傳疾病的發生風險，努力探索這片造福人類的前沿領域。
參考文獻
[1] DAVID R，MELLISSA M. Epigenetic and human disease:translating basic biology into clinical applications[J]. CMAJ， 2006，174(3):136-146.
[2] 董玉瑋，候進惠，朱必才，等.表觀遺傳學的相關概念和研究進展[J].生物學雜志，2005，22(1):1-3.
[3] 張永彪，褚嘉佑.表觀遺傳學與人類疾病的研究進展[J].遺傳，2005，27(3):466-472.
[4] GERDA E， GANGNING L， ANA A，et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy[J].Nature，2004，429(27):457-462.
[5] 吳超群.表觀遺傳學和人類疾病[J].中國優生優育2007，13(3):112-119.
[6] 趙紅宇，李紅，張旭，等.侵襲性牙周炎的表觀遺傳學研究[J].醫藥論壇雜志，2006，27(21)：29.
[7] MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41:136-146.
[8]李莉，李真.表觀遺傳學在腫瘤診斷及治療中的研究進展[J].重慶醫學，2008，37(11)：1250.
[9] LEWIN B.Gene Ⅷ[M]. New Jersey:Perarson Prenc Hall press， 2004:315-320.
[10] HUANG C， SLOAN E A， BOERKOEL C F. Chromatin remodeling and human disease[J].Curr Opin Genet Dev， 2003， 13 (3): 246-252.
[11] HEARD E.Recent advances in Xchromosome inactivation[J]. Curr Opin Cell Biol，2004，16:247-255.
[12] LIAO D J， DU Q Q， YU BW，et al. Novel perspective: focusing on the X chromosome in rep roductive cancers[J].Cancer Invest，2003，21(4):641-658.
[13] FEINBERG A P，TYCKO B.The history of cancer epigenetic[J].Nat Rev Cancer，2004，4(2)：143-153.
[14] ANDREW P.Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease[J].Nature，2007，447(24)：433.
[15] GODRREY K M， LILLYCROP K A， BURDGE G C，et al. Epigenetic mechanismsand the mismatch concept of the developmental origins of health and disease[J].Pediatr Res， 2007，61:5R-10R.
[16] WAYNE S， CUTFIELD，PAUL L.et al. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease?[J]. Pediatr Res，2007，61(5):68R.
[17] EDWARDS T M， MYERS J P. Environmental exposures and gene regulation in diseaseetiology[J]. Environ Health Perspect，2007;115:1264-1270.
[18] 南，徐克前.表觀遺傳學藥物FK228的藥理作用及機制[J].國際病理科學與臨床雜志，2008.28(4)297-300.
[19] CHENG J C，YOO C B，WEISENBERGER D J，et al.Preferential response of cancer cells to zebularine[J].Cancer Cell，2004，6(2)：151.
如果故事就這么結束了，那實在是一個嗨皮的結局。事實是，這個故事有一個令人不可思議的插曲，那就是――這對黑人夫婦生下了金發碧眼白皮膚的孩子──他們的白娃娃。
什么？黑人生出了白人？不可能吧？
當您的腦中閃出這樣的想法的時候，筆者要鄭重地告訴您，這故事不但是可能的，而且還是有據可查的：2010年，英國的Ben夫婦就是這個故事的主角；更為驚奇的是，2011年，還是在英國，又有一對黑人夫婦生出了金發碧眼的娃娃……
故事的真實性是確鑿無疑了。在驚訝之余，可能不少讀者心中已經開始長草,有一種按耐不住的期待，并可能就此浮想聯翩……
好吧，讓我們來設想一下，情節應該怎么發展吧！
隱藏著一段婚外情？
黑人男子頭上長出綠色的草、戴上綠色的帽子，同時某白人第三者應該浮出水面承擔起孩子親生父親的角色？
可惜，沒有這樣的角色安排……
如果是黑白混血的話，孩子的皮膚不可能是“白色”的。正如我們把半杯牛奶倒入半杯清咖啡中，產品是“拿鐵”而不可能是椰汁──人類的基因遺傳從某個角度上來說也是如此。
在這個故事中，黑人男子也相信他妻子對于愛情的忠貞（妻子更是一再表態自己絕無三俗的事情發生）；最重要最重要的是，基因監測結果果然告訴眾人：這孩子就是這對黑人夫妻的沒跑兒！因此，這個“第三者”的可能性被排除了。
有一段上一代的孽緣？
夫妻雙方的父母或者父母的父母什么的，曾經在那個激情燃燒的歲月為種族大團結貢獻了自己的力量，從而悄悄地帶入了白人的基因？
如果是這樣，如上所述，既然上幾代人就混上了，那么越往里面加清咖啡，顏色應該越深，而在這時候，為什么突然全都成了白色？
由于皮膚膚色是多個基因控制的，一個混血兒的后代要完全只攜帶白膚色的基因，概率實在太小。
而且，這對黑人夫婦雙方都對自己的家譜做了詳細的“翻舊賬”，結果發現，六代祖宗以內都是清一色的黑人，真的是足夠“根正苗黑”。
孽緣的故事也被槍斃。大家還是拋棄三角戀、婚外情以及種種不切實際的三俗的想法吧。
孩子會不會是得了什么病？譬如白化病。
何謂白化病呢？這是一種較常見的皮膚及其附屬器官黑色素缺乏所引起的疾病，由于先天性黑色素合成發生障礙所導致的遺傳病。如果黑人得了白化病，不也就黃頭發白皮膚了么？
但是，白化病患兒的表現和這個娃娃相去甚遠。白化病的典型表現之一就是“畏光”，眼睛總是瞇著；再看看照片中的白娃娃：眼睛睜得大大的，實在不像是白化病患兒。更為確鑿的是，基因檢查的結果一方面確認了白娃娃與父母的親子關系，另一方面還同時排除了白化病的可能。
既然這也不可能，那也不可能，那到底是怎么回事呢？
有的科學家說，這可能是基因突變；也有遺傳學家說，這可能是表觀遺傳對于基因的修飾作用導致的。
那么，什么是基因突變，什么又是表觀遺傳呢？
給我一個工廠
給我一個工廠，我給您解釋什么叫做遺傳學和表觀遺傳學。
如果有一天，工業學家和遺傳學家的記憶發生了交換，那么我們“人”就從此被命名為“工廠”，“人體組織”改名為“車間”，而“細胞”則成了生產線上的“員工”的新名字。我們的新故事也由此展開……
人類的基因組是一本說明書，按照上面的說明去一步步制作，就能夠得到產物（蛋白質）。DNA序列就像是鋼筆寫上去的說明書正文，擦不掉，也很難改動；表觀遺傳學修飾更像是一支鉛筆，它可以給正文添加注解，并且，如果有橡皮的話就可以擦掉。鋼筆的墨水在這里就是核苷酸（DNA最基本的組成單位），那么鉛筆芯是什么呢？是甲基、乙酰基。DNA的甲基化，組蛋白的乙酰化就是最常見的表觀遺傳學修飾方式。
突變的發生
在制作產品的過程中，正文和注解都是正確的，那么得到的產品也就是合格的。如果正文寫錯（突變）了，那產品就會有問題；但即使正文沒問題，注解寫錯了（例如在關鍵步驟上寫了“忽略此步驟”的注解），那么最后得到的產品也有可能是不合格的，這就是所謂的“表觀突變”；不過還有種可能，正文有問題，但是注解指出了錯誤并且把錯誤部分隱去，這樣就依然能夠避免不合格的產品流入市場。
不同工廠的說明書各不相同，正如不同人之間的基因存在著很大的差異；同一個工廠里不同車間乃至不同的員工手中的說明書是一樣的，但每個員工接收到的外部信息不同，因此，他們用鉛筆寫上去的注解也不相同──不同組織，不同細胞之間，表觀修飾的位點、程度大不一樣。
并且，同一個員工的說明書上面的注解，也會隨著員工對于工作的理解和體會而發生變化，涂涂改改是很正常的事情──表觀遺傳的修飾作用在細胞內時刻發生著變化。
基因突變的遺傳
當兩個工廠想蓋一個新工廠（生孩子）的時候，他們會找來一個員工，并且把兩個工廠的說明書各撕下一半（減數分裂），給那名員工重新用鋼筆謄抄作為新工廠的說明書（受精）。一般而言，謄抄的絕大部分內容是正確的，但也難免出錯，例如寫錯字（單個堿基變異）、漏抄（堿基乃至片段缺失），甚至裝訂錯誤（染色體病）等。如果這些錯誤沒有被及時發現和糾正，那么在新工廠的說明書里面，這些謬誤也就白紙黑字無法更改了。
我們故事中的那對黑人夫婦的白娃娃，就有可能是在謄抄的時候，把和膚色相關的段落抄錯了，結果把清咖啡做成了純牛奶……
科學家們確實找到了與膚色密切相關的基因。SLC24A5基因在非洲人種中分布很廣泛；但是對歐洲白種人而言，含有這種基因的人卻十分罕見。由于這種基因和色素沉著有關，因此，如果該基因發生突變，那么就有可能會導致色素缺失，黑人生出白娃娃也不是不可能！
在傳統遺傳學時代，可能這樣的解釋已經能夠回答很多遺傳現象，甚至與疾病相關的問題了，但是在表觀遺傳學時代，無數的科學家以及圍觀群眾都會問一個問題：如果基因的變異是可遺傳給后代的，那么表觀遺傳對于基因的修飾能否隨著基因一起傳給后代呢？在我們的故事中可以作如下翻譯：如果鋼筆寫下的說明書正文可以傳給新蓋的工廠，那么鉛筆寫上去的注解，能否也隨著說明書的延續而繼續在新工廠中有所體現呢？
表觀突變的遺傳
一些臨床病例證實了表觀修飾的可遺傳性：兩個兒子都從母親那里遺傳得到了同樣的某個等位基因（同樣的說明書正文），但是其中一個兒子遺傳了母親的表觀突變（他把注解也抄上去了），另一個孩子卻沒有（謄抄的時候用橡皮把注解給擦掉了）。但表觀突變的后代遺傳并不像基因的遺傳那樣附合傳統遺傳學定律，它具有很大的不確定性，并且還具有十分顯著的性別差異，進一步的研究正在逐步揭開謎團。
我們故事中的白娃娃有沒有可能也是因為表觀遺傳的修飾作用，導致了膚色的改變呢？有可能。他也可能是在揣摩父母給他的說明書的時候理解錯誤，填上了錯誤的注解，于是，最終導致了他膚色的改變……但是，如果要證明這個假設，則需要對白娃娃的皮膚細胞（尤其是色素細胞）進行相關甲基化檢查。
表觀遺傳與疾病
那么甲基化能在多大程度上發揮作用呢？它與人類的健康有什么關系呢？
“白娃娃的膚色是由于表觀修飾導致”，如果說這僅僅停留在“假設”的水平，那么，有沒有更多的臨床證據能夠告訴我們，它的作用究竟有多大呢？
曾經有一個說法：疾病是外界環境和個體基因共同作用的結果。在表觀遺傳學時代，這個說法可以改成：大多疾病是表觀遺傳和基因共同作用的結果。
舉例來說，關于出生缺陷（神經管缺陷）的現代研究表明，孕婦妊娠期葉酸的補充不足是一個很大的誘因，而葉酸在體內代謝時對于提供活性的甲基有著重要的作用，葉酸的缺乏將直接導致細胞內甲基化反應受到抑制。
還有很多常見的疾病與DNA甲基化有著密切聯系，例如抑郁、孤獨癥等，并且更值得注意的是，這些疾病本身并不影響生育，因而基因的表觀修飾可能遺傳給下一代。
表觀遺傳學時代已經到來
教學過程中經典理論教學與專題討論課教學這兩條主線需要相互配合，相得彰宜。因此，對于文獻專題的選則應當把握三個原則：所選文獻專題確系當今醫學、生命科學研究領域的前沿與熱點問題（高于課本）；專題與經典理論相聯系（不脫離課本）；專題內容為教學過程中學生興趣較濃、質疑較多而課本講授深度有限的內容（符合學生興趣）。在一門課程教學的具體實施中，根據以上三個原則，由教學組全體教師共同擬定4-5個文獻專題，而后在國際權威科學雜志如《自然》、《科學》及《細胞》上就每一個專題選擇近年來發表的5篇文獻，并指定各專題的輔導教師。文獻內容以能夠體現該專題重要科學概念、里程碑式科學發現及先進的研究技術方法為標準。文獻選定后，由學生依據自身興趣自主選擇，就某一專題形成興趣小組。經過一段時期的分組學習及教師輔導，最終由每個小組推選兩名報告人，在本專題內選定兩篇精讀文獻，以科研論文討論的形式進行學生課堂匯報。例如在《分子遺傳學》的理論教學中，講授了“表觀遺傳學”內容，但囿于課本內容的深度及課時數，僅介紹了其基本概念和發展簡史。然而，學生在課后提問中表現出強烈興趣，該專題也無疑是當今生命科學研究領域的熱點研究問題。
2學生課堂匯報
學生課堂匯報安排在復習指導課之前1-2周，讓學生在結束文獻精讀訓練后，轉而全身心投入復習考試過程。匯報課由主講教師主持，學生代表依次上臺，以幻燈為輔助進行匯報陳述，教研室主任、教授及教學組全體教師共同參與討論，并給予點評。以上述表觀遺傳學文章為例，學生代表先介紹了完成該研究工作的美國研究小組，而后介紹了與課題密切相關的研究背景：組蛋白（Histone，H）泛素化與組蛋白甲基化，與理論課上講授的基本概念密切相關。作者在《分子遺傳學》的DNA結構中講過，一個核小體由兩個H2A，兩個H2B，兩個H3，兩個H4組成的八聚體和147個堿基（bp）纏繞在外面的DNA組成。在哺乳動物基因組中，組成核小體的組蛋白游離在外的N－端可以受到乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化等修飾，從而影響基因的轉錄活性。而本篇文獻則重點討論H2B泛素化與H3甲基化之間的關系。在對研究結果的講解中，學生用逐步深入的科學問題作為邏輯主線，體現出文章作者的科學研究思路。作者首先根據H2B泛素化影響H3甲基化這一保守的生物現象，提出了三種假說：①調節泛素化的Rad6復合物可影響調節甲基化的COMPASS復合物中Set1組分的活性；②Rad6復合物可影響COMPASS復合物中其它組分的活性；③Rad6復合物影響COMPASS復合物中各組分的組裝、穩定性及活性。而后，作者采用酵母Rad6突變體與野生型相對照，利用色譜分析、蛋白雙向電泳、染色質免疫共沉淀等生物技術，對三種假說依次進行驗證和排除，最終揭示Rad6復合物通過影響COMPASS復合物中Csp35這一關鍵組分與染色質的結合，實現H2B泛素化對H3甲基化的調控作用。通過文獻精讀，學生從表觀遺傳學的基本概念（如組蛋白甲基化、泛素化）出發，進入到基本而又深刻的科學問題，了解到上述確切的科學研究結論，以及尋找科學結論所需的生物技術方法。這個學習過程，在引申了經典理論知識的同時，教會了學生自主學習前沿知識的方法，有效地培養了本科學生的科學研究素質。
3文獻討論、點評
在文獻討論過程中，鼓勵學生最大限度的發揮主動性與創造力，發表自己的見解。以上述表觀遺傳學文章為例，H2B泛素化對于H3甲基化的影響不僅存在于第4位賴氨酸上（H3K4），也存在于第79位賴氨酸上，而該文獻的研究對象僅限于前者。有學生在完成文獻精讀后，就H2B泛素化對H3K79甲基化的影響機制提出了自己的假說。教師對于有獨到見解，甚至能提出假說的學生給予高度贊揚，并鼓勵其撰寫科學假說論文，進一步鍛煉自己的科研素質。在每一名學生的匯報及討論結束后，教研室主任、教授給予點評，在肯定其優點的同時指出存在的問題和不足。問題通常表現在背景知識介紹不充分、邏輯主線不明晰、以及研究方法講解不清等方面。
4結語
【關鍵詞】早期經驗；幼兒；表觀遺傳學；大腦結構發育
【中圖分類號】G610 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-4604（2017）03-0027-06
科學家發現，在基因組中除DNA和RNA序列外，還存在其他能夠調控基因的信息。雖然這些信息無法改變基因序列，但可以通過其他方式影響和調節遺傳基因的功能和特性，并通過發育和細胞增殖過程穩定傳遞這些功能和特性，這就是表觀遺傳。表觀遺傳學是研究在基因DNA序列不發生改變的情況下，基因表達的可遺傳變化。換言之，可將其理解為環境因素與遺傳因素之間的相互作用，即生活環境與經驗對個體基因表達的影響。科學家運用表觀遺傳學來解釋為何環境、飲食等外在因素可以改變生物體的表現型，甚至改變基因型。
大腦發育對早期經驗和環境非常敏感，其結構的成熟和基礎功能的好壞取決于發育時期的主觀和客觀環境。生理活動創造的經驗會強烈影響大腦的結構，也極大地影響著由基因調控的神經細胞的化學變化。〔1〕研究顯示，有早期不良經驗的兒童在大腦容量、大腦皮層發育和大腦結構方面都與無早期不良經驗的兒童有著顯著差異。〔2〕生理活動創造的經驗會導致表觀遺傳的變化，控制神經細胞中基因的表達。〔3〕早期經驗對幼兒大腦結構發育的影響詳述如下。
一、社會信息獲得
幼兒與撫養者的交流，是其社會性發展的重要途徑之一。幼兒通過與撫養者交流來獲得社會信息，并逐漸學會情緒辨別。研究表明，幼兒在出生后的0～3個月里就已經形成社會和情緒腦機制的核心腦區，〔4〕且在此后的一段時間里會繼續發生改變。
幼兒對外界刺激的學習可以促進大腦高級功能的發育。例如，觀察卡通面孔或類似視覺組合符號，能夠激活右半球，有利于幼兒腦內視覺系統與邊緣系統的整合。〔5〕這種整合可以促進幼兒情緒能力及處理其他視覺刺激類型能力的發展。〔6〕同時，兒童期是大腦網絡區域合作和功能連通性發展的關鍵時期。神經連通性方面的缺陷對于解釋學習困難和自閉癥有重要意義。〔7〕
二、師幼關系
新近的科學研究揭示了情感發展依賴于多個腦區中復雜的神經回路的形成、成熟和相互關聯，包括前額葉皮層、邊緣系統、基底前腦、杏仁核、下丘腦和腦干等。這些包含了情感調節的腦回路又和那些與“執行功能”（如計劃、判斷和決策等）相關的腦回路相互影響。良好的情感會增強執行功能，反之則會削弱。〔8〕隨著幼兒的發展，其情感經驗會被逐漸內化到其大腦結構之中。
研究發現，幼兒與教師之間安全的依戀關系，能促進其認知發展，提高其注意能力和閱讀技能。若幼兒與教師沒有建立正常的依戀關系，則會影響其認知發展。例如，未與教師建立正常依戀關系的幼兒往往表現出較弱的口頭表達能力、計算能力和言語理解能力，且在總體學術成就上落后于師幼間依戀關系良好的幼兒。〔9〕教師的情感支持會對幼兒的大腦發育造成影響。對幼兒唾液中的皮質醇含量和α-淀粉酶測定發現，較低教師情感支持的幼兒可能處于慢性應激狀態，其HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）與交感神經系統活動均比有較高教師情感支持的幼兒強，顯示其緊張和壓力程度較后者高。〔10〕
三、撫養者抑郁
撫養者抑郁會影響親子關系，危害幼兒的健康成長，尤其是長期和嚴重的母親抑郁。
幼兒與成人之間的互動，就像乒乓球中的發球和接球，是經驗積累的有效途徑。〔11〕例如，當嬰兒牙牙學語時，成人用眼神、手勢或語言予以恰當回應，這將會讓嬰兒在大腦中建立相應鏈接，從而達到支持和強化其交流和社會技能發展的目的。一旦抑郁影響了撫養者為嬰幼兒及時提供恰當回應的能力，嬰兒大腦中本該形成的鏈接將無法建立。可以說，是否生活在一個能夠得到恰當回應的環境里，決定了嬰幼兒大腦結構發展的強弱，這是個體以后學習和行為發展的基礎。
神經科學研究表明，當母親有慢性抑郁癥時，會通過兩種病態的養育模式破壞親子間的“發球和接球互動”：敵意-侵入模式和脫離-沉默模式。〔12〕處于敵意或侵入狀態的母親看似在以某種方式“發球”，卻會使幼兒的“接球”變得困難。相反，若母親是脫離和撤退的，幼兒則會成為發球者，而母親卻沒有接球。在以上兩種情況中，患抑郁癥的母親都不能為幼兒提供積極、和諧的互動，將對幼兒的大腦結構發展產生不利影響。一旦親子間建立起的是一種消極互動，即使隨后母親的抑郁情緒有所改善，這種互動模式也將持續，并可能使幼兒和其他重要成人間也產生消極的互動。〔13〕
除母親等撫養者外，幼兒園教師作為幼兒在幼兒園的主要接觸者，其抑郁也會對幼兒的大腦結構發育造成顯著影響。研究表明，教師的抑郁程度與幼兒在園內表現出的行為問題次數呈顯著正相關。〔14〕
四、虐待與忽視
嬰兒在6～12個月時就有了恐懼體驗并具有將恐懼從其他情緒中區分開來的能力。如果幼兒生長在父母有心理健康問題、藥物濫用、家庭暴力或社區暴力的環境中，又或初入幼兒園時適應困難，但被幼兒園教師忽視、責罵等，都會使幼兒出現持續恐懼和焦慮情緒，情感發展會受到很大威脅。〔15〕研究表明，消極經驗，如虐待和暴力等，會導致幼兒產生恐懼和慢性焦慮情緒。如若這種壓力反應系統長期被激活，會導致其恐懼和慢性焦慮情緒過載。幼年的持久恐懼和慢性焦慮可以通過擾亂大腦的發展架構而造成終身的不良后果。〔16〕持續恐懼和焦慮還會削弱幼兒感知和回應威脅的能力，使其失去區分安全和危險的能力，嚴重的焦慮和恐懼還會影響幼兒的學習能力和執行功能發展。
1.虐待
幼兒遭遇的虐待主要有：（1）身體虐待，如毆打、體罰。（2）精神虐待，如言語攻擊。（3）待。任何類型的虐待都會對幼兒的大腦發育帶來負面影響，如家庭暴力、社區暴力和幼兒園虐待等。
在教師辱罵中成長的幼兒，其表情加工能力往往出現異常，對負性情緒更加敏感。幼兒和易怒、有攻擊性的撫養者或教育者互動，容易產生恐懼和焦慮情緒，可能導致潛在的應激有害化學物質增加。〔17〕這種反復出現的生理反應不僅會影響幼兒大腦發育，阻滯幼兒的學習能力發展，增加情感障礙的風險，〔18〕而且可能造成器質性、生理功能性損傷，導致幼兒情緒緊張、認知功能低下，出現心理障礙。〔19〕對遭遇過待或有其他童年受虐待經驗的兒童進行的磁共振掃描發現，其海馬、胼胝體及額葉的體積減小，這些腦區結構和功能的改變會影響兒童的學習、記憶、情緒控制、同伴交往及左右半球的信息傳遞。〔20〕
研究者對虐待影響大腦發育的原因做了解釋：虐待導致幼兒長期處于高壓狀態，造成有關焦慮反應和恐懼反應的神經回路和相關腦區被經常激活，使得這些神經回路和腦區過度發育，而其他功能的神經回路和腦區則出現發展延緩現象。〔21〕同時，虐待還會導致皮質醇受體的數量減少，致使下丘腦和垂體收到的反饋信息減少，增加了促皮質素釋放因子（CRF）的釋放，延長了壓力反應。〔22〕
有童年受虐待經驗的父母在養育子女時常會表現出虐待行為。研究發現，有兒童期受虐待驗的成年人右側腹外側前額葉體積較小，且功能受到損害，導致這些成人容易出現情緒失調和攻擊性，增加出現虐待行為的概率。〔23〕
2.忽視
忽視是指照看者對幼兒缺少照看，包括缺乏對幼兒健康和教育的關注、缺乏情感支持、無視幼兒生理需求的滿足及危險的防護等。〔24〕忽視現象不僅會發生在家庭中，幼兒園里也會產生不同程度的忽視問題。研究表明，忽視對幼兒造成的心理傷害并不亞于其他形式的虐待，其“潛在影響可能是由長期的、彌漫性的、自然的疏忽而產生的。它可能反映出整個家庭、幼兒園功能紊亂的一般性水平”。〔25〕
忽視可能會導致幼兒大腦器質性的損傷，同時被忽視的經驗會導致大腦結構異常，如造成胼胝體縮小。〔26〕Perry 等人發現，受忽視幼兒會出現大腦腦室增大及皮層萎縮現象。〔27〕遭受嚴重忽視的幼兒，其大腦皮質、邊緣系統及中腦的結構會出現發育異常，全腦明顯小于正常幼兒。〔28〕這些被忽視的幼兒對負性情緒更加敏感，并缺乏情緒控制技巧。〔29〕一些因為被忽視而遭受饑餓、寒冷的幼兒，因為需要集中精力關注自己的生存情況而導致壓力反應系統發育異常，進而造成學習、記憶、情緒認知等能力的受損。〔30〕
五、幼兒學習和游戲經驗
重復高度緊張的經驗會導致表觀遺傳的變化，從而損傷逆境管理系統。而積極的環境和豐富的學習經驗則會使個體產生積極的表觀遺傳標記，激活基因潛力。積極學習經驗會刺激與激活大腦語言、記憶等回路，進而促使表觀遺傳變化，提高學習能力。例如，有關幼兒語言學習的研究發現，語言是大腦不同系統協作的共同機能，幼兒在1～3歲時語法信息加工能力的不斷提高會促使大腦左半球后部得到更好的發展。〔31〕幼兒早期接受藝術教育也會刺激大腦突觸發育并刺激左右半球連接，進而促使全腦均衡發展。〔32〕雖然隨著年齡的增長，新的經驗會繼續改變表觀基因組，但胎兒和嬰兒時的經驗可以對腦部結構產生重大影響并持續一生。〔33〕個體的基因表達實際上受很多環境因素的影響。在幼兒的早期發展中，基因的表達處于一種不定時、不定位會發生改變的開放性狀態，因而為幼兒提供積極學習經驗是非常必要的。
游戲是幼兒早期的主要活動和經驗，是幼兒表達自我的方式。幼兒通過游戲感知外部世界，并在相互作用中獲得外界的第一手資料。大腦具有高度的經驗可塑性。游戲可促進幼兒音樂、美術、語言、運動、思維、執行功能等認知能力及其對應腦功能的發展，對與情緒發展相關的神經回路的建立也有重要作用。
從表觀遺傳學視角看，除上述早期經驗可直接影響大腦結構的發育外，還有一些因素會間接影響大腦結構發育，如家庭貧富、社會支持、撫養者受教育水平等。
六、對不良早期經驗的預防和干預
綜上所述，早期經驗可以修改表觀基因組，影響大腦結構的發育。積極的早期經驗有助于大腦結構的發育和其他社會能力的發展。不良的早期經驗不僅會損害大腦結構發育，而且會影響幼兒的環境適應和人際交往能力，故應做好早期預防和干預工作，從源頭上阻止不良經驗對大腦結構及功能的傷害。此外，以往認為不良早期經驗造成的表觀基因組的改變是永久的，但近來有動物實驗表明，一些類型的表觀遺傳基因在一定情況下能夠逆轉。〔34〕這些研究為不良早期經驗的干預和治療提供了支持。
1.創建安全友好的居住環境
在生命早期，慢性和強烈的恐懼會影響壓力反應系統的發展和情緒記憶的處理。早期暴露于極可怕的事件下（如受虐待等），會嚴重影響大腦的發育。尤其是隨著時間的推移不斷重復發生的可怕事件，很有可能影響幼兒的學習、問題解決及與他人交流能力的發展。因此，為幼兒提供一個安全友好的居住環境，讓幼兒遠離暴力和恐怖事件，有助于幼兒大腦的發育和學習能力的發展。
2.關注撫養者的心理健康并為其提供專業指導
撫養者有嚴重的心理健康問題，對幼兒的負面影響比患有生理疾病的影響更大。有研究表明，母親的抑郁在胎兒出生前就會影響胎兒的大腦發育。抑郁的母親在懷孕期間會產生高水平的應激化學物質，減緩胎兒生長并增加流產風險，降低胎兒出生后的免疫功能。〔35〕因此，要更多關注撫養者的心理健康，對已有問題進行及時干預。
3.加強幼兒園教師的培養與管理
教師是除撫養者外幼兒接觸最多的人。作為幼兒的主要教育者，教師不僅需要專業技能，還需為幼兒建設積極健康的成長環境，為其腦結構和功能的發展創造條件。因此，關注幼兒園教師的心理健康問題很有必要。幼兒園教師要有健康的心理狀態，能夠及時覺察自己的消極情緒，如憤怒、抑郁等，并能控制自己的消極情緒，以避免對幼兒造成身體傷害和心理傷害。對有過激行為傾向（如虐待幼兒、打罵或忽視幼兒等）的教師，應及早進行心理干預，杜絕因教師的心理健康問題對幼兒大腦發展可能造成的傷害。
〔13〕SEIFER R， DICKSTEIN S， SAMEROFF A J.Infant mental health and variability of parental depression symptoms〔J〕.Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry，2001，40（12）：1375-1382.
〔14〕JEON L，BUETTNER C K，SNYDER A R.Pathways from teacher depression and child-care quality to child behavioral problems〔J〕.Journal of Consulting & Clinical Psychology，2014，82（2）：225-235.
〔15〕NELOSON C A，HAAN M D.Neural correlates of infants’ visual responsiveness to facial expressions of emotion〔J〕.Developmental Psychobiology，1996，29（7）：577-595.
〔16〕National Scientific Council on the Developing Child.Persistent fear and anxiety can affect young children’s learning and development：Working paper No.9〔EB/OL〕.〔2016-11-06〕.http：//developingchild.harvard.edu.
〔17〕DAWSON G， ASHMAN S. On the origins of a vulnerability to depression：The influence of the early social environment on the development of psychobiological systems related to risk for affective disorder〔J〕.The Minnesota Symposia on Child Psychology，2000，（31）：245-279.
〔18〕National Scientific Council on the Developing Child.Excessive stress disrupts the architecture of the developing brain：Working paper No.3 updated edition〔EB/OL〕.〔2016-11-05〕.http：//developingchild.harvard.edu.
〔19〕李梅.幼涸啊芭巴”事件探析〔J〕.山東警察學院學報，2013，25（2）：79-88.
〔20〕BURRUS C.Developmental trajectories of abuse-
an hypothesis for the effects of early childhood maltreatment on dorsolateral prefrontal cortical development〔J〕. Medical Hypotheses，2013，81（5）：826-829.
〔21〕〔28〕〔30〕PEREZ C，WIDOM C.Childhood victimization and long-term intellectual and academic outcomes〔J〕.Child Abuse & Neglect，1994，18（8）：617-633.
〔22〕TWARDOSZ S，LUTZKER J R.Child maltreatment and the developing brain：A review of neuroscience perspectives〔J〕.Aggression & Violent Behavior，2010，15（1）：59-68.
〔23〕MORANDOTTI N，DIMA D， JOGIA J，et al.Childhood abuse is associated with structural impairment in the ventrolateral prefrontal cortex and aggressiveness in patients with borderline personality disorder〔J〕.Psychiatry Research，2013，213（1）：18-23.
〔24〕DUBOWITZ H， BENNETT S. Physical abuse and neglect of children〔J〕.Lancet，2007，369：1891-1899.
〔25〕O’CONNOR H T.Parenting and child development in “nontraditional” families〔J〕.Journal of Child Psychology & Psychiatry，1999，43（4）：548-549.
〔26〕HORNOR G. Child neglect： Assessment and intervention〔J〕.Journal of Pediatric Health Care Official Publication of National Association of Pediatric Nurse Associates & Practitioners，2014，28（2）：186-192.
〔27〕金N燦，劉艷，陳麗.社會負性環境對流動和留守兒童問題行為的影響：親子和同伴關系的調節作用〔J〕.心理科學，2012，（5）：1119-1125.
〔29〕SHIPMAN K， EDWARDS A， BROWN A， et al.Managing emotion in a maltreating context：A pilot study examining child neglect〔J〕.Child Abuse & Neglect，2005，29（9）：1015-1029.
〔31〕王成剛.腦科學視野中的兒童早期教育〔D〕.上海：上海師范大學，2005.
〔32〕蘇丹.幼兒早期創意美術教育研究與實踐〔D〕.杭州：中國美術學院，2014.
〔33〕ROTH T L，LUBIN F D，FUNK A J，et al.Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene〔J〕.Biological Psychiatry，2009，65（9）：760-769.
〔34〕CHAMPAGNE F A， CURLEY J P. Epigenetic mechanisms mediating the long-term effects of maternal care on development〔J〕.Neuroscience & Biobehavioral Reviews，2009，33（4）：593-600.
〔35〕DIEGO M A， FIELD T， HERNANDEZ-REIF M，et al.Prenatal depression restricts fetal growth〔J〕.Early Human Development，2009，85（1）：65-70.
〔36〕AMY B D. Handbook of attachment： Theory， research，and clinical applications〔J〕.Infant Mental Health Journal，1999，25（1）：77-78.
關鍵詞：雜種優勢；DNA甲基化；基因表達調控
中圖分類號：Q523 文獻標識碼：A
近年來，隨著分子遺傳學理論和分子生物學技術突飛猛進的發展，分子標記技術為雜種優勢的顯性、超顯性和上位性假說提供了分子水平上的證據，并研究發現基因表達差異與雜種優勢有關。
基因型的雜合性是雜種優勢的基礎，在雜合子中，來自雙親的染色體和主要來自母本的細胞質構成一個全新的胞內環境和核質關系，這種全新的胞內環境對來自雙親的遺傳基礎構成了一個新的調控系統。雜合子的生長發育就是在這種全新的調控系統下進行的。因此，雜種優勢現象實際上就是基因表達調控的外在表現，隨著近年來分子生物學技術的飛速發展，人們除了在DNA水平探討位點雜合性及QTL互作方式與雜種優勢的關系外，更需要從雜交種與親本在基因表達調控角度探討雜種優勢的遺傳機理。
1 基因表達差異與雜種優勢的關系
1.1 結構基因表達與雜種優勢
Romagnoli等（1990）首先研究了基因表達與玉米雜種優勢的關系，結果表明：從雜交種cDNA文庫中選出的三個在雜交種和親本間差異表達的克隆中，有一個克隆在F1中的表達介于雙親之間，另外兩個克隆在F1中的表達接近高效表達的親本。對于雜交種的親本mRNA進行離體翻譯的結果顯示，雜種優勢的產生與雜交種中許多基因的差異表達有關，因為有33％的差異表達產物在雜交種中更豐富或特異表達。Tsaftaris等（2000）利用3個玉米自交系（B73，H108，H109）配組產生強優勢組合H109×B73和弱優勢組合H109×H108，對親本和雜種一代基因表達狀況進行了研究，結果顯示雜種與親本，以及不同優勢的雜種之間在每個發育時期的基因表達均存在差異。強優勢組合在第一個發育時期有30％檢測的基因表達量高于最好的親本，在第三個時期有63％的檢測基因表達水平高于最好的親本；而相比之下，弱優勢組合在兩個時期分別有15％和57％的檢測基因表達水平高于最好的親本。此外，弱優勢組合有28％的檢測基因表達量低于最差的親本。總體看來，強優勢組合的總體基因表達平均水平要高于親本及弱優勢組合。
程寧輝等（1997）應用mRNA差異顯示技術，對水稻雜種一代（珍汕97A×明恢63）與其親本幼苗的基因表達差異進行研究，發現親本基因和F1代基因表達雖然基本相似但仍有差異。他們認為F1代中基因表達的差異可能決定了雜種優勢的形成，F1代和親本基因表達差異存在著質與量的差別，表達量的差別主要表現在F1基因表達水平強或弱于父本和母本；基因表達質上的差異可以歸納為3種類型，第一類是F1代特異表達而在雙親中不表達；第二類是親本基因在F1代中沉默，這一類又可分為雙親基因表達而在F1代中抑制和單親基因表達而在F1代中沉默；第三類是單親基因在F1代中表達。這一結果與他們1996年在玉米中的研究結果類似。熊立仲等（1999）以mRNA差異顯示和cDNA點雜交技術為基礎，以強優勢雜交組合秈優63的兩親本和F1代劍葉為材料，分析其差異表達的基因。結果發現，雜種和親本之間的基因表達差異呈現如下幾個特點：（1）不同基因差異表達的方向不一樣；（2）在不同的發育時期，基因表達差異的程度或方向也不一樣。同時還指出，從基因表達水平上研究雜種優勢的分子基礎，不能僅僅著眼于雜種中表達增強的基因，而要同時考慮那些減弱或被抑制的基因。倪中福等（2001）在研究中則發現：（1）雜種基因表達與親本之間存在明顯差異，而表達的差異則可能決定了雜種一代正或負的優勢；（2）雜種與親本間基因的差異表達程度與發育時期有關；（3）強優勢雜交組合和親本間存在更明顯的基因差異，這可能與其強優勢的形成有關；（4）在強優勢雜種組合中，增強型和沉默型所占比例均明顯高于弱優勢雜種組合，而單親本表達減弱型則較弱優勢組合低。
1.2 調控基因表達與雜種優勢
基因網絡調控系統認為：不同的生物其基因組都有一套保證正常生長與發育的遺傳信息，包括全部的編碼基因，控制基因表達的調控序列，以及協調不同基因之間相互作用的組分。基因組將這些看不見的信息編碼在DNA上，組成了一個使基因有序表達的網絡，通過遺傳程序將各種基因的活動聯系在一起。如果其中某些基因發生了突變，則會影響到網絡中的其它成員，并通過網絡系統進一步擴大其影響，而發展成為可見變異。對雜種優勢的形成，基因網絡系統認為：雜種一代是由兩個不同的基因群組合在一起形成的網絡系統，在這個新組建的網絡系統內，等位基因成員處在最好的工作狀態，使整個遺傳體系發揮最佳效率，從而實現雜種優勢。因此近年來對反式調控因子基因的表達與雜種優勢的關系的探討也逐漸成為熱點。
Tsaftaris等（1998）研究發現玉米親本自交系與雜交種之間轉錄因子的數量有明顯差異，通過制備的一些轉錄因子的特異抗體，研究了轉錄合成數量的差異，發現ABA轉錄因子Rab21在一個親本中合成數量明顯高于雜種一代和另一親本。趙相山（1997）研究發現MAD-box和GBFs兩類轉錄調控因子在玉米和水稻雜種F1代與親本苗期葉片中存在顯著差異。倪中福（1999）的研究結果表明：編碼MAD-box，GBFs兩類轉錄因子的基因在小麥雜種和親本苗期根系及葉片均存在顯著的差異，而且編碼轉錄因子的基因在雜種與親本間的表達差異遠高于用隨機引物展示的基因表達差異；同時還研究了蛋白激酶Ser/Thr家族基因在雜種和親本間的表達，結果差異顯著，認為Ser/Thr蛋白激酶家族可能是小麥雜種和親本基因差異表達的更高一級的調控者，因為蛋白激酶可通過改變轉錄因子的特性而調節基因表達。
2 DNA甲基化與雜種優勢
幾十年來，人們一直認為基因決定著生命中所需要的各種蛋白質，決定著生命體的表型。但隨著研究的不斷深入，人們也發現一些無法解釋的現象：馬和驢正反交的后代差別較大；同卵雙生的兩個人具有完全相同的基因組，但在同樣的環境中長大后他們在性格、健康等方面會有較大的差異，這些并不符合經典的孟德爾遺傳學理論。這說明，在相應的基因堿基序列沒有發生變化的情況下，一些生物體的表型卻發生了改變。表觀遺傳學（Epigenetics）這一研究表觀遺傳變異的遺傳學分支學科也因此應運而生了。表觀遺傳變異（Epigenetic variation）是指，在基因的DNA序列沒有發生改變的情況下，基因功能發生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化。表觀遺傳學的研究內容很多，包括DNA甲基化、X染色體劑量補償、組蛋白乙酰化等，其中DNA甲基化的研究受到了人們極大的關注。
DNA甲基化是指生物體在DNA甲基轉移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉移到胞嘧啶的5′位置上。DNA甲基化屬于一種DNA修飾，它不改變分子的堿基順序，只調控分子中基因的表達，因而稱之為“外來修飾”。
對家畜和農作物的大量研究表明F1代基因表達的變化決定了雜種的性狀表現，而且基因表達的差異主要表現在轉錄水平上，其原因可能在于等位基因調控區的結構不同，或是不同基因型轉錄裝置的工作效率不同。表觀遺傳是通過染色體結構和基因組DNA甲基化狀態的改變，從而改變基因的表達，產生基因印記、基因沉默的現象。這些認識促使人們從DNA甲基化水平與轉錄調控角度去探索雜種優勢的遺傳機理。
Cedar等（1988）的研究結果表明，基因組DNA甲基化程度及分布與基因表達率顯著相關。Hepburn（1991）對植物DNA甲基化進行了研究，特別對DNA甲基化與基因的轉錄抑制表達進行了分析，認為自交能導致甲基化程度的逐漸積累，而雜交能使甲基化程度得以解除或重新編排。Tsaftaris等（1998）對一個玉米雜交種及其親本DNA甲基化胞嘧啶占總胞嘧啶的比例進行了分析，發現兩個親本胞嘧啶甲基化比例分別為31.4％和28.3％，雜種則為27.4％，基因組表達活性與DNA甲基化存在顯著負相關，由此認為：雜交種DNA甲基化降低與基因表達增強有關，可能與雜種優勢表達有關。對玉米自交系、改良系和雜交種的基因組DNA甲基化程度及分布與基因表達的關系進行分析表明：DNA甲基化程度具有基因型、組織和發育時期特異性，且與環境互作顯著；雜交種DNA甲基化程度低于自交系；改良系DNA甲基化程度低于自交系；在密植條件下自交系DNA甲基化狀態的改變較雜交種更明顯。Xiong等（1999）對水稻雜交種及其雙親的DNA甲基化進行了研究，結果表明兩個親本具有相同的甲基化（均為16.3％），而在雜交種中甲基化比例為18％，結論與Tsaftaris恰恰相反，但他們認為在水稻雜種中雖然總體上甲基化程度與雜種優勢不相關，但某些特異位點上甲基化程度的改變卻對雜種優勢有顯著效應，有的位點上甲基化降低對雜種優勢有利，而有的位點甲基化增強對雜種優勢有利。這說明，雜種優勢產生過程中并不僅僅是一些基因表達增強是有利的，而同時某些基因受到抑制也是有利的；同時，其研究組以一套雙列雜交組合的劍葉為材料進行研究也得出了相同的結論。
蔣曹德（2004）研究了豬DNA甲基化與雜種優勢的關系。他應用甲基敏感擴增多態性（MSAP）和甲基化敏感隨機引物PCR（MS-AP-PCR）對48頭純種梅山豬、42頭純種大白豬、118頭大白×梅山F1代和46頭梅山×大白F1代三月齡血液樣和六月齡肌肉樣進行了分析研究，結果發現梅山豬、大白豬及其正反交一代間基因組整體甲基化程度差別不大，但單個位點甲基化狀況存在著四種類型的差異：親子代甲基化水平相同；單親與子代甲基化水平相同；同親代相比，F1代的某些位點去甲基化；同親代相比，F1代的某些位點發生特異甲基化。其中前三種差異類型均與雜種表現相關，但它們對雜種表現影響的程度和方向不同。正反交F1代有特異甲基化現象，認為DNA甲基化具有母體效應。個體間甲基化差異也對雜種表現產生顯著影響，雜種性狀對甲基化差異的增加而表現提高、降低和上下波動三種變化趨勢，認為它們之間的關系復雜。另外，他對序列分析研究表明，顯著影響雜種表現的甲基化位點位于CpG島，而且可能位于基因啟動子中。Xiong等（1999）也曾對那些雜種優勢有效應的甲基化片段進行序列分析并推測DNA甲基化可能主要發生在非編碼區，特別是調控區，顯然這對調控有關雜種優勢的基因更有效，和蔣曹德的結論基本一致。
有關DNA甲基化與雜種優勢關系的研究還處于起步階段，目前還無法確定由于DNA甲基化造成的差異表達基因與F1代表型變化之間的直接關系，雜種優勢的形成是不是這些差異表達基因作用的結果，還沒有明確的答案，因此能否通過基因表達來達到了解雜種優勢形成的遺傳基礎和預測雜種優勢的目的仍有待進一步研究。
參考文獻
[1]Romagnoli S， Maddaloni M， Livini C， Motto M. Relationship between gene expression and hybrid vigor in primary root tips of young maize （Zea mays L.） plantlets. Theor Appl Genet， 1990， 80.
[2]Tsaftaris A S， Polidoros A N. DNA methylation and plant breeding， Plant Breeding Reviews18， edited by Jules Janick， 2000.
[3]程寧輝，高燕萍，楊金水，錢，葛扣麟.水稻雜種一代與親本幼苗基因表達差異的分析[J].植物學報，1997，39（4）.
[4]程寧輝，高燕萍，楊金水，錢，葛扣麟.玉米雜種一代與親本基因表達差異的初步研究[J].科學通報，1996，41（5）.
[5]熊立仲.基因表達水平上水稻雜種優勢的分子生物學基礎研究[D].武漢：華中農業大學圖書館，1999.
[6]倪中福，孫其信，吳利民，解超杰，孟凡榮.小麥種間與品種間雜交種及其親本之間基因差異表達比較研究[J].農業生物技術學報，2001，9（4）.
[7]Tsaftaris A S， Kafka M. Mechanism of heterosis in crop plant [J]. Journal of Crop Production， 1998， 1.
[8]趙相山.玉米、水稻雜交組合中差異表達基因研究[D].上海：復旦大學，1997.
[9]倪中福.小麥RAPD分子標記遺傳差異及雜交種與親本間基因差異表達研究[D].北京：中國農業大學，1999.
[10]Reik W， Suranic A. Genomic Imprinting. IRL press， Oxford， UK. 1997.
[11]郭予琦，等.基因表達與雜種優勢遺傳機理[J].河南職技師院學報，2001，29（2）.
[12]Cedar H. DNA methylation and gene activity. Cell， 1988， 70.
[13]Hepburn P A， Margison G P， Tisdale M J. Enzymatic methylation of cytosine in DNA is prevented by adjacent O6-methylguanine residues. J Biol Chem， 1991， 266.
[14]Tsaftaris A S， Kafka M， Polidoros A， et al. The genetics and exploitation of heterosis in crop， Mexico， 1997.
關鍵詞：生命科學概論;遺傳學;專題討論;教學模式
中圖分類號：G642.41 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）43-0176-02
21世紀的生命科學與其他學科的相互滲透和相互促進，對社會和經濟的發展以及人類的前途和命運產生深刻的影響[1]。目前，在高等學校非生物類專業中開設生命科學概論課程，已經取得越來越多的共識。由于受課時的限制，各個學校在具體教學內容、課程安排、教學方式上存在較大的差異[2，3]。遺傳學是生命科學的重要組成部分，涉及動物、植物、微生物、細胞、生物化學、人類遺傳、數量遺傳、表觀遺傳、遺傳病等方面的內容。如何在有限的學時內，取得較好的教學效果，是生命科學概論教學需要探討的問題[4]。“專題討論”是以專題為內容，以討論為形式的一種教學方式，有利于培養學生發現問題、分析問題、解決問題以及溝通與交流的能力，是傳統講授式教學的良好補充[5]。近年來，我們采用專題討論的方式，圍繞遺傳學的基礎知識、相關的最新研究進展和社會熱點等問題開展教學，取得一定的成效，受到學生的歡迎。
一、專題討論的組織和實施
（一）專題選題的篩選與確定
在生命科學概論的遺傳學教學中，以前期的基本知識為基礎，了解學生在中學階段文理科的基本情況以及對生命科學的感興趣話題，收集社會和網絡上與遺傳學相關的熱點問題，確定專題討論的題目。專題題目需要符合以下幾個要求：首先，緊扣教材，不能脫離遺傳學的范疇。其次，結合實際，與時俱進，具有一定的新穎性。另外，專題難度要適中，不超出學生的學習范圍，以免影響學習興趣。每個學生都可以根據自己的興趣和愛好，向教師提出專題選題。
例如，學生可以在這一課程教學中篩選出多個能進行討論的專題題目：衰老與遺傳、醫學與遺傳、轉基因與食品安全、不孕不育與優生優育、性別決定與同性戀、罕見遺傳病探討、轉基因食品的理性思考、人類常見遺傳病知識、遺傳與優生、遺傳與環境――誰決定性格、遺傳病的認識與防治、紅綠色盲的遺傳、人類左右撇子性狀及其遺傳機制分析、人類性別決定和性別鑒定研究進展、先天性唇裂的原因與預防等。從這些題目可以看出，學生比較關注自身、社會和網絡熱點問題。因此，教師在實際教學中，可根據學生選題的實際情況，挑選感興趣的內容，擬定5～6個題目，進行準備和討論。
（二）討論形式與過程
討論可分小組和班級討論兩種方式。一般8～10名學生組成一個小組，每組學生可自行選擇專題，推舉一名小組長，對組員進行分工合作，如在收集資料、分類與整理資料、PPT制作等方面進行詳細分工，并在組內通過郵件、QQ等方式進行內部討論交流，推舉一名同學進行全班討論與交流，時間控制在10分鐘之內。為了體現探究式學習模式，提高學生的科學思維，專題應按照文獻綜述“前言―正文―總結―參考文獻”的格式撰寫，強調參考文獻特別是英文文獻的閱讀和使用。
全班專題討論時間一般安排在課程結束前的2～3周，成績作為學生的平時成績，計入期末總成績中，用3個課時實施專題討論。討論開始前，擬定1名學生作為主持人，告知大家本次討論的題目、順序、匯報人。在學生進行交流匯報時，應首先介紹本組成員，以及每位成員在本次交流的貢獻。匯報結束后，展開討論答辯，依據討論的熱烈程度，可適當延長時間。討論后，教師要對匯報人的匯報內容、討論內容等做點評。
總之，在交流討論的過程中，匯報演講人要控制好時間，而討論時間則可適當延長。教師應盡可能地不打斷學生的熱烈討論，當時間較長時提醒課后再接著討論。
（三）專題討論總結
每位學生匯報與討論結束后，教師應對匯報人的題目新穎性、PPT制作、文獻查閱、語言表達能力等多方面及學生討論問題進行點評。由于每組學生在討論題目、PPT制作、語言表達等方面存在差異，導致匯報討論后的反應大不一樣，教師要指出其優缺點，增強較弱小組學生的自信心，不吝惜鼓勵，也要委婉地指出問題。例如，在“人類常見遺傳病的知識”的匯報中，演講人對常見遺傳病的分類、名稱進行介紹，但沒有對一些常見遺傳病的定義進行詳細解釋，PPT的制作更像課件而非專題匯報形式。匯報結束后，教師應委婉地指出存在的問題，如應就實際問題以及更能引起大家興趣的方面做更多的努力，這既指出缺點，也會照顧學生的情緒。在每位學生的專題匯報討論結束后，班上其他同學要依據合適的評分標準進行打分，最后由專人進行統分、公示，將其作為平時成績。討論結束后，按照討論的意見和建議，對專題電子文稿和PPT文稿進行修改，提供給每位學生，讓所有的學生能主動地參與教學，獲得更多的知識，比單純教師講授的效果要好。
專題討論式教學能充分發揮學生的主體作用，值得注意的是，也不可忽視教師的引導作用。專題討論式教學雖然把課堂交給學生，但教師不能對學生放任，而是全程對學生負責，不可掉以輕心，否則很難達到初衷。不過，這對教師的學術水平、教學能力、組織能力、工作責任心等提出更高的要求。
二、專題討論的優勢和特點
作為非生物類專業的大學生，學習生命科學的目的是拓展知識面，加強學科交叉，促進不同學科之間的融合，培養正確的生命觀，珍惜生命和熱愛生命[1，2]。有學者認為，自主討論式的學習模式，有助于培養學生的學習興趣及獨立思考能力和創新思維能力[3，5]。張羽在遺傳學的教學中，認為差異自主式、探究式、合作式的方法可取得較好的效果[6]。專題討論式的教學方法會使學生變被動學習為主動學習，體現自主式、探究式和合作式的特點。學生在準備專題內容時，能夠分工合作又相互合作，不僅大大拓展教材內容，增加知識面，還可培養獨立思考、探究和創新能力。
有調查研究表明，現在大學生畢業后，所從事的職業與大學所學專業的關系有逐年下降的趨勢，而生命科學與人類和社會的關系越來越密切。因此，非生物類大學生在學習生命科學知識的他同時，應學會獨立思考，掌握不斷學習的能力，緊跟科技發展步伐。而專題討論式的教學方法，對培養大學生的自學能力、獨立思考能力、信息獲取能力、信息分析判斷能力、外文應用能力等，有很大的幫助。
在生命科學概論的遺傳學教學中，采用專題討論式教學方法，會給學生提供展示自己的機會，讓其語言表達能力、臨場發揮能力、應變能力等得到鍛煉。而且，很多學生也很喜歡這種教學方式，期望能夠多開展一些這樣的教學活動。
三、專題討論的不足和解決思路
（一）存在的不足
生命科學概論作為非生物類專業學生的課程，根據學生對象，在該教學方式實施過程中也存在一些問題，特別是不同專業和年級的教學班，在專題討論組織方面比較困難。例如，有學生說需要花費較多的時間和精力去完成專題，而小組式分工協作容易使積極性不高的學生偷懶，個別學生參與度不高，最后專題形成與討論僅僅依靠小組內幾位學習認真、有興趣的學生來完成。一些學生在引用文獻時過多引用英文二次或三次文獻，沒有較好地閱讀原文獻，容易造成引用偏差。還有，其評價方式有待細化和科學化等。
（二）解決思路
了解學生的興趣與態度，擬定的專題討論應貼近需要、實用，增加討論熱情等。在興趣的指引下，學生才不會覺得這是一種學習壓力，而會主動積極去獲取相關專題知識。
針對學生英文文獻閱讀能力較弱現象，教師在平時上課過程中可根據授課內容，用較短的時間增加英文文獻的閱讀與講解，并讓學生試著翻譯文獻，布置英文文獻閱讀任務，以讀書筆記的形式間接提高學生英文文獻的閱讀時間和能力。
針對評價方式與標準，征求其他學科教師和學生的意見，以提高學生的知識面和師范技能，設置更為合理的標準。
參考文獻：
[1]曹陽，張霞，高捷，等.通識教育中生命科學素養教育初探[J].高校生物學教學研究（電子版），2011，1（1）：30-31.
[2]魏俊杰.生命科學類課程教學探索與實踐[J].安徽農學通報，2011，（12）：89-90.
[3]明鳳，常芳，李捷.互動式的“教與學”――“現代生命科學導論”課程授課方法初探[J].高校生物學教學研究（電子版），2013，3（4）：10-13.
[4]邢萬金，莫日根，蘇慧敏.遺傳學教學內容中與其他課程重疊部分的處理[J].高校生物學教學研究（電子版），2011，1（2）：10-13.
關鍵詞：被子植物；植物激素；性染色體；性別決定
1 簡介
有性生殖是被子植物非常重要的生殖方式，也是性別決定與分化產生的前提條件，具有其獨特的演化優勢。有性生殖在最主要的優勢就是增加了遺傳多樣性，更好的適應環境變化[1]，而且也已經得到試驗數據的證明[2， 3]。在植物中遺傳多樣性的最大化的表現就是雌雄異株的出現，這種性別類型的出現源于隨機突變。有性生殖出現于無性生殖之后，是生物演化的一個高級階段，而且，有性生殖的出現可以有效減少有害突變[3]。植物性別決定除了具有重要的理論意義以外，還具有重要的生產和經濟價值。因此，研究植物性別決定機制是非常必要的。
2 植物性別的定義
不同性別的植物在花器官出現后，才會表現一定的差異。由于植物性別決定的復雜性和多樣性，定義其性別也相對較難。就花型而言，植物主要有雄花、雌花和兩性花。就植物個體而言，其性別類型主要有雌雄同株、雄性兩性同株、雌性兩性同株、雄性兩性異株、雌性兩性異株、純雄性株、純雌性株、雌雄異株，這也是個體演化的一個過程。被子植物中約有6%的物種為雌雄異株[4]，雌雄異株是性染色體出現的前提[5]，但在這些雌雄異株植物中只有很少一部分進化出性染色體。一般來說，對于性染色體決定性別的植物，其性別自精細胞與卵細胞結合的瞬間已經決定，而有些植物性別分化表現較晚，在性別決定到性別分化的過程中，植物的性別可能受到環境等因素的影響。比如番木瓜，眾所周知的是“木瓜公”，目前沒有明確的機理解釋這種現象。但是番木瓜確實存在“變性”現象。即番木瓜在不同的溫度下會發生性別變化。26-32℃之間一般產生兩性花，當溫度過高或過低時，則會出現趨向雄性或趨向雌性的現象。但這種表型并不能遺傳給下一代。即這種表型性別的改變并沒有涉及到遺傳物質的改變，下一代的性別依然由它自身的性染色體組成來決定，并由下一代所面臨的環境條件決定其表型。這里所說的表型性別和表觀遺傳都是由環境條件誘導產生的，兩者都不涉及核酸序列的改變，但是兩者具有本質上的區別。表型性別不具有可遺傳性，而表觀遺傳引起的性狀表現具有可遺傳性。這就牽涉到我們對性別的定義，具有性染色體的雌雄異株植物，其性別可分為遺傳學上（染色體組成）的性別與表型上（花型）的性別。對于正常植株，其遺傳學上的性別與表型上的性別一致。但對于性別反轉植株，它的遺傳學上的性別與表型性別不一致。就像是隨著科學技術的發展，人類中變性手術一樣，人類改變表型性別是借助于手術刀。植物改變表型性別可能就是借助了環境這把天然的“手術刀”。
3 植物性染色體的研究
根據生物演化的規律，植物性染色體的出現是性別決定機制發展的最高階段。若要演化出性別這種高級性狀，就需要性別決定基因的連鎖，基因保持連鎖，就需要性別決定區域的重組率的降低，重組抑制的發生使得重組率降低，使得性染色體的結構常染色體有所不同，也是性染色體產生的原因。即性染色體很可能起源于兩個緊密連鎖的性別決定基因或者兩個連鎖基因，其中一個為性別決定基因，另外一個具有性別特異的功能[6]。目前被子植物中約有0.01%（37/25000）的種類具有性染色體，植物性染色體最早是在地錢中發現[7]。其Y染色體也是第一個幾乎完全測序的植物Y染色體，大小為10 Mb，共64個基因，其中14個在雄性基因組中被檢測到并且在生殖器官中表達。另外40個基因在營養器官和生殖器官中均有表達[8]，其中還包括6個從X染色體中分離的基因。隨著科學技術的發展，DNA測序數據的不斷積累，Ming等將植物性染色體的演化發展分為六個階段[9]，見表1。
植物性染色體演化最完善的階段為第4階段，以白麥瓶草為代表植物。白麥瓶草是研究植物性染色體演化的模式植物。其Y染色體大小為570 Mb，比X染色體（420 Mb）大150 Mb[11]。這與動物中Y染色體較X染色體小不同。可能的原因為：一、植物性染色體起源較晚，比如番木瓜性染色體起源于約7百萬年前[10]，白麥瓶草的性染色體起源于約10百萬年前[11]，而人類性染色體則比較古老，約起源于167 百萬年前。相比于動物性染色體，植物性染色體較為年輕，而且形成之后積累了大量的重復序列和轉座子序列；二、由于植物保留了配子體世代，從而導致植物Y染色體上的非性別決定基因的丟失較為緩慢。這兩方面的原因使得植物Y染色體保留了形態上優勢。以番木瓜為代表的植物，其性染色體演化位于第3階段。重組抑制區域擴大，在Y染色體上形成雄性特異區域MSY（male-specific region）。由于番木瓜是一種具有三種性別的植物，一般認為它是由兩個差異不大的Y染色體，即Y和Yh共同決定性別。所以在Yh染色體上具有兩性特異區域HSY（hermaphrodite-specific region of Yh chromosome），而Y染色體上具有雄性特異區域MSY（male-specific region of Y chromosome）
4 植物激素對性別決定的影響
雌雄同株異花植物不具有染色體。對于雌雄同株的植物來說，其性別決定基因的發現主要來源于變性突變體的收集[12]。其性別決定主要是由常染色體上性別相關基因決定性別。目前已經有部分相關基因被發現，見表2。
表2中的的基因基本都涉及到激素的生物合成。如在甜瓜和黃瓜中，已經克隆的性別相關基因主要參與乙烯的合成過程。乙烯是植物性別決定的“明星”激素，在植物性別決定中具有重要作用[13]，尤其是在沒有性染色體雌雄同株植物中發揮重要作用。最近研究發現一個新的基因――CmACS11基因，一個“純雄基因”，它也可以控制雌花的發育。它主要通過一種酶――ACS11，一個限制乙烯合成的酶，發揮作用。該基因主要在韌皮部表達，表明了乙烯可能是在植物分枝中控制花性別的一種信號[14]。在玉米中，與雌花發育相關基因主要參與赤霉素（GA）的生物合成，即GA可以促進雌花的發育。與雄花發育相關的基因主要參與茉莉酸（JA）和油菜素內酯（BR）的生物合成，以及編碼小RNA[24]。擬南芥中JA在花絲伸長和花藥成熟中具有重要作用，可以調控雄花發育[15， 16]。BR，作為與動物類固醇結構相似的植物激素，在雄花發育中也具有重要作用[17]。不同的植物激素具有不同的功能，如乙烯是重要的促進果實成熟的植物激素，GA是調控細胞伸長和植物生長的激素，而JA和BR是主要的對生物脅迫發生響應的激素，目前沒有證據證明任何一種激素在植物性別決定中起到特異的決定性作用[18]。但是，植物激素對植物性別影響的研究具有重要作用，如果我們可以通過環境條件的改變（比如植物激素的定量供應）在一定程度上改變植物性別，這對于生產上意義非同凡響，尤其是以生產果實和種子為主的植物，比如番木瓜。
對于雌雄異株的植物來說，其性別決定基因主要來源于性染色體上非重組的性別決定區域。由于性別決定區域存在重組抑制，圖位克隆基因的方法不適用，因此，這也阻礙了性別決定基因在雌雄異株植物中的發現[12]。日本科學家采用雌雄性別基因組測序和基因解析方法在雌雄異株植物――柿子中首次確定了決定其性別的基因：OGI和MeGI，其中，MeGI只存在于雌性柿子樹中，而雄性柿子樹中卻發現OGI和MeGI共存，但是，OGI基因抑制MeGI基因的顯現。這種發現在生產上具有重要意義，有助于在柿子樹生長早期確定其性別，更好地指導農業生產[19]。這也是雌雄異株植物中首次發現性別相關基因，對于其他物種的性別決定研究具有重要的指導意義。
雌雄同株植物中的甜瓜和黃瓜中幾個關鍵的性別決定基因已經被克隆，這使得我們對植物性別決定機制有了更為深入的了解。雌雄異株植物性別決定基因的研究也取得重大進展。蘆筍中一個雄性決定位點被定位到性染色體0.25 cM的位置[20]，白麥瓶草中也發現一個識別雄蕊發育促進因子的標記[21]，另外，ZW性別決定系統中的楊樹，其性別決定區域被定位到19號染色體的端粒周圍區域[22， 23]。柿子中發現了性別決定基因[19]。
5 展望
雌雄異株且具有性染色體的開花植物是目前演化進程中分化的最高的植物類別。植物的營養體時期，無法從表型上區分性別，需要等到花器出現。這是人們判斷植物性別的重要依據。在某種意義上可以認為動物性別決定主要受遺傳物質影響，而植物性別決定則是由遺傳物質和環境共同影響的現象。
植物由于自身特點，其性別決定具有復雜性和多樣性。目前為止，性別決定基因主要在雌雄同株植物中被發現，也只有少數被克隆。雌雄異株植物中只有在柿子中被發現，在番木瓜只是發現了性別決定的候選基因，在性別決定中是否真正發揮關鍵作用還有待進一步試驗證據的支持。單性花的出現是植物性別決定和分化的前提，其在很多物種中都得以獨立演化[24]。被子植物的生殖器官敗育可以發生在發育的各個階段，因此其性別決定和分化機制非常復雜，可能受到遺傳、表觀遺傳以及激素等多種機制的共同調節，性別決定基因也將不止一個，可能以一種復雜的調控網絡形式發揮作用。
隨著研究的深入以及研究背景逐漸清晰和各種數據的積累，在不久的將來，我們很可能通過人為干預和調整植物性別，使其更好地服務農業生產，為人類創造更大的價值。
參考文獻
[1]Gschwend A R， Weingartner L A， Moore R C， et al. The sex-specific region of sex chromosomes in animals and plants[J]. Chromosome Research An International Journal on the Molecular Supramolecular & Evolutionary Aspects of Chromosome Biology， 2011， 20（1）： 57-69.
[2]Goddard M R， Godfray H C J， Austin B. Sex increases the efficacy of natural selection in experimental yeast populations[J]. Nature， 2005， 434（7033）： 636-640.
[3]Susanne P， Michael L. Transitions to asexuality result in excess amino acid substitutions[J]. Science， 2006， 311（5763）： 990-992.
[4]Renner S S. Dioecy and its correlates in flowering plants[J]. American Journal of Botany， 1995， 82（5）： 596-606.
[5]Ming R， Moore P H. Genomics of sex chromosomes[J]. Current Opinion in Plant Biology， 2007， 10（2）： 123-130.
[6]Charlesworth B， Charlesworth D. A Model for the Evolution of Dioecy and Gynodioecy[J]. American Naturalist， 1978， 112（988）： 975-997.
[7]Allen C E. A chromosome difference correlated with sex differences in Sphaerocarpos[J]. Science， 1917， 46（1193）： 466-467.
[8]Yamato K T， Kimitsune I， Masaki F， et al. Gene organization of the liverwort Y chromosome reveals distinct sex chromosome evolution in a haploid system[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2007， 104（15）： 6472-6477.
[9]Ming R， Bendahmane A， Renner S S. Sex chromosomes in land plants[J]. Annual Review of Plant Biology， 2011， 62（1）： 485-514.
[10]Wang J， Ming R. Sequencing papaya X and Yh chromosomes reveals molecular basis of incipient sex chromosome evolution[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2012， 109（34）： 13710-13715.
[11]Bergero R， Forrest A， E， Charlesworth D. Evolutionary strata on the X chromosomes of the dioecious plant Silene latifolia： evidence from new sex-linked genes[J]. Genetics， 2007， 175（4）： 1945-1954.
[12]Zhang J， Boualem A， Bendahmane A， et al. Genomics of sex determination[J]. Current Opinion in Plant Biology， 2014， 18（4）： 110C116.
[13]Li Z， Wang S， Tao Q， et al. A putative positive feedback regulation mechanism in CsACS2 expression suggests a modified model for sex determination in cucumber （Cucumis sativus L.）[J]. Journal of Experimental Botany， 2012， 63（12）： 4475-4484.
[14]Adnane B， Christelle T， Céline C， et al. A cucurbit androecy gene reveals how unisexual flowers develop and dioecy emerges[J]. Science， 2015， 350（6261）： 688-691.
[15]Park J， Halitschke R， Kim H， et al. A knock\out mutation in allene oxide synthase results in male sterility and defective wound signal transduction in Arabidopsis due to a block in jasmonic acid biosynthesis[J]. Plant Journal， 2002， 31（1）： 1-12.
[16]Stintzi A， Browse J. The Arabidopsis male-sterile mutant， opr3， lacks the 12-oxophytodienoic acid reductase required for jasmonate synthesis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2000， 97（19）： 10625-10630.
[17]Hartwig T， Chuck G， Fujioka S， et al. Brassinosteroid control of sex determination in maize[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2011， 108（49）： 19814-19819.
[18]Yamasaki S， Fujii N， Takahashi H. Hormonal Regulation of Sex Expression in Plants[J]. Vitamins and Hormones Series， 2005， Volume 72： 79-110.
[19]Akagi T， Henry I， Tao R， et al. A Y-chromosomeCencoded small RNA acts as a sex determinant in persimmons[J]. Science， 2014， 346（6209）： 646-650.
[20]Telgmannrauber A， Jamsari A， Kinney M， et al. Genetic and physical maps around the sex-determining M-locus of the dioecious plant asparagus[M]. 2007.
[21]Fujita N， Torii C， Ishii K， et al. Narrowing Down the Mapping of Plant Sex-Determination Regions Using New Y-Chromosome-Specific Markers and Heavy-Ion Beam Irradiation-Induced Y-Deletion Mutants in Silene latifolia[J]. G3： Genes， Genomes， Genetics， 2012， 2（2）： 271-278.
[22]Yin T， Difazio S， Gunter L， et al. Genome structure and emerging evidence of an incipient sex chromosome in Populus[J]. Genome Research， 2008， 18（3）： 422-430.
關鍵詞：化學 生命科學 生物科學
中圖分類號：O-31 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）10（c）-0164-02
眾所周知，化學是自然科學的基礎，它貫穿于人類活動與環境的相互作用之中，與能源、材料、環境和人類生活緊密相連。隨著現代科學技術的發展，化學又滲透到與人類健康密切聯系的生命科學領域，而成為21世紀最富有拓展力和生命力的科學領域之一[1]。因此，化學又被稱為是生命科學的語言。
1 化學在傳統學科中的地位
化學被稱為“中心科學”，在“數理化天地生”六門傳統科學中的占據重要地位。什么是“化學”呢？化學是自然科學的一種，是在分子、原子層次上研究物質的組成、性質、結構與變化規律，創造新物質的科學。
化學不僅是重要的基礎科學之一，也是一門以實驗為基礎的科學。化學作為基礎學科在自身快速的發展的同時，也推動了其他學科和技術的發展。例如，核酸化學的研究成果使今天的生物學從細胞水平提高到分子水平，建立了分子生物學;對地球、月球和其他星體的化學成分的分析，得出了元素存在的規律，發現了星際空間有簡單化合物的存在，為天體演化和現代宇宙學提供了實驗資源，還豐富了自然辯證法的內容。在新物質的創新性研究中，要想得到精確的物質結構必須進行精準的化學實驗。在我國古代，道家為尋求長生不老藥煉制“不老仙丹”，甚至希望能“點石成金”，這些聽起來似乎有些不可思議，但從理論上來講，他們卻成了研究物質化學變化的先驅。前人所用的研究方法即是“實驗”法，只是限于當時科學和技術的發展水平，對物質組成的了解和實驗技術的掌握尚不足，導致這些開創性的研究工作成為后人的“笑談”。隨著科技和人類認知的發展，作為我國四大發明的“火藥”被發明。據記載，“火藥”是煉丹的副產品。此外，陶器和玻璃的發明與制作都是古人在長期的生產活動中，利用化學反應進行的實踐活動。著名化學家拉瓦錫，早在200多年前就用定量試驗的方法測定了空氣成分。這些在客觀上為化學學科的建立積累了研究基礎。
2 生命科學的研究范疇及發展前景
2l世紀是信息與生命科學的時代。那么，何為生命科學呢？生命科學是研究生命現象及其規律的科學。雖然至今學界對于生命的概念仍未有清楚的認識，但基本上，生命具有與化學成分同一性的特征，具備嚴整有序的結構，能夠自我新陳代謝并產生應激性和運動等特征[2]。
就生命科學的起源而言，它并不是近代才產生的。在人類出現文明的初期，生命與非生命的差異就被人類認識到，并開始對生物進行觀察、描述，留下了大量的材料。17世紀以前，由于科學技術水平的限制以及神學對人們思想的禁錮，古老的生物學始終停留在觀察和描述階段。到18世紀，伴隨自然科學的發展，生物學的積累已經達到了一定程度，對生物進行分門別類的研究成為主要課題。19世紀，隨著物理學和化學的發展，新技術被不斷應用于生物研究，使生物學由描述性的學科發展成為實驗性的學科。1838―1839年，德國植物學家施萊登和動物學家施旺分別通過對植物和動物細胞的研究，提出了細胞學說。這一學說的提出，使生命科學的研究由宏觀水平深入到微觀水平，對于揭示生命運動規律起到了不可估量的積極作用。1865年，遺傳學的奠基人孟德爾發現了生物性狀遺傳的兩個基本定律，標志著遺傳學的誕生。20世紀初，美國遺傳學家摩爾根在基因概念的基礎上，進一步提出了基因定位于染色的基因學說，生物學的發展出現了質的飛躍。
到20世紀后半葉，生命科學在分子生物學領域取得了前所未有的突破。具體表現在學科分支細化和深化，各近代學科間的交叉加強，從而產生了一系列的邊緣學科。如研究基因及其表達的分子遺傳學，研究生物大分子的結構與功能、生物體內化學變化的生物化學等等。20世紀70年代以后，生物工程、克隆技術、PCR技術構成了現代生物技術的核心。
3 化學對生命科學的貢獻
3.1 化學學科分類及研究內容
按照學科分類，現代化學包括無機化學、有機化學、物理化學、分析化學與高分子化學等五門學科。
無機化學研究的是除碳氫化合物之外的一切物質;有機化學研究的是所有的碳化合物;物理化學是應用物理的原理、方法研究化學的現象以便用數學的語言定量地描述化學的有關信息;分析化學是定性確定各種物質的組成、結構以及定量表示物質組分的含量;高分子化學是研究高分子化合物合成和反應的學科，包括各種聚合反應理論，新的聚合和改性方法、高分子基團反應等。
3.2 化學對生命科學的貢獻
3.2.1 無機化學與對生命科學的貢獻
早期化學領域的研究無不是以無機化學為基礎的。如法國的拉瓦錫、英國的玻意爾和道爾頓、俄國的門捷列夫等，他們的研究都是以無機物質的變化、反應和性質為研究對象的。20世紀發展起來的各化學理論也是從研究無機物質的結構和價鍵開始的。無機化學在自身發展的同時，與其他學科的交叉與融合進一步加強。無機化學與生命科學交叉使人們不僅僅關注技術配合物與生物大分子相互作用及其模擬，而且從活性分子、活體細胞和組織等多個層次研究無機物質與生命體相互作用的分子機理，熱力學和動力學平衡、代謝過程，同時，更加關注生物啟發的無機智能材料在生物體自修復、生物信息響應和傳導及生物免疫體系構筑中應用的研究[3]。
3.2.2有機化學對生命科學的貢獻
有機化學學科是現代科學技術的重要基礎學科，并已滲透到生命科學領域。有機化學在揭示物質結構的本質的同時，促進了生命科學等相關學科和邊緣學科的發展，同時，生命科學又為有機化學的發展提供了豐富的研究內容。生物的多樣性使有機化學的研究充滿了活力，有機分子的生物功能也充分反映了兩學科之間的同源和緊密聯系。20世紀60年代，我國科學家在世界上首次合成了具有生物活性的蛋白質―― 牛胰島素，隨后80年代又合成了酵母丙氨酸轉移核糖核酸，這是在揭示生物體生命過程的化學本質上取得的重大成就。
20世紀后半期，復雜生命現象的研究進入分子水平。從DNA的雙螺旋結構到人類基因組計劃，有機化學的理論和方法在生命科學的發展中起了重要作用。美國著名生物化學家、諾貝爾生理學和醫學獎獲得者阿瑟?科恩伯格指出：“現今分子生物學的成就其實屬于化學”，“生命實際上是一個化學過程”，“人類的形態和行為就如同它的起源，它與環境的相互作用和它的命運一樣，都是由一系列各負其責的化學反應來決定的”。可見，有機化學在生命科學的發展過程中起著非常積極的作用。
3.2.3 生物化學對生命科學的貢獻
19世紀以來，化學理論和技術介入到生物學領域，建立起“生物化學”這一新學科。生物化學是的主要任務是了解生物的化學組成和它們的化學活動。生物化學從早期對生物總體組成的研究，進展到對生物的各種組織和細胞成分的精確分析，使得生物學研究逐漸從宏觀的描述水平深入到微觀的分子水平，極大地促進了生物科學的發展。
生命科學基礎研究中最活躍的前沿包括：生物化學和分子生物學、細胞生物學、發育生物學、神經生物學、免疫學、生態學。由這些前沿引伸出的核心問題的探索包括：生命的起源，物種和生態系統的進化，遺傳發育及其在基因組和表觀基因組層面的調控、蛋白質的分類、結構與功能、細胞信號轉導行為與腦的認知等[4]，這些核心問題都包含著急待解決的化學問題。生命科學和生物技術的研究與開發也成為了當今世界最為活躍的科技領域。
4 結語
生命活動的基礎是生物體內物質分子運動，有學者認為可以“把生命理解成化學”。雖然，生命過程不能簡單地還原為簡單的化學過程，但研究生命過程的化學機理，從分子層次上來了解生命問題的本質，揭示生命運動的規律，將會對人類認識生命提供基礎。作為本科學生，不僅要學習化學知識與技能，更重要的是通過學習過程訓練科學方法和思維，培養科學精神和品德。
參考文獻
[1] 杜琳瓏，馮定坤，韋建前.生命科學與諾貝爾化學獎[J]. 黔南民族師范學院學報，2006（3）：72-74.
[2] 謝放.中外文化發展歷程[M].吉林：長春出版社，2013.
【中圖分類號】R741 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2013）03-0096-02
年齡依賴的認知功能減退（age-related cognitive decline，ARCD）是腦老化的一種重要特征，表現為記憶和執行功能的減退等現象，被認為是阿爾茲海默病（Alzheimer disease，AD）等疾
病發生重要的前提條件。過去對認知功能降低原因的研究多集中于腦萎縮、神經元的減少等灰質變化上。近年來的一系列研究發現腦白質的退行性改變可能是造成腦老化的重要因素。
本文主要就腦白質在老年認識功能減退中的變化和作用進行綜述。
1 老年大腦白質影像學改變
在MRI（magnetic resonance imaging）技術出現以后，對腦體積及功能區域的研究有了較大發展。早先的研究發現老年人群較青年人群的腦體積減少，其中灰質區減少3%，白質區減少11%，尤其是在胼胝體及額葉更為明顯。在大樣本健康成人腦白質的研究中，其額葉白質體積與年齡關系曲線呈二次回歸關系，約50歲前白質體積一直少量增加，而后出現比較明顯的持續下降，這表明白質的體積與年齡具高度相關關系，另需指出的是灰質體積并未出現年齡相關的改變【1】。同樣在以靈長類獼猴的實驗發現，行為測試顯示年齡導致的執行功能受損的獼猴其胼胝體前部、上縱束及扣帶回體積明顯減少，這些部位是執行功能區域重要的皮質間通路〔2〕。
2 老年大腦白質的病理學改變
早期研究的焦點集中于神經元的計數和形態學上的改變。事實上，在對獼猴的主視皮質（17區）和額葉皮質（46區）的神經元計數顯示神經元的數目并未隨年齡改變。雖然神經元存
在與年齡相關的突觸減少和神經遞質受體的表達改變，但因年齡并不會導致神經元總數的改變，因此單純的年齡導致的神經元改變不能完全解釋年齡依賴的認知功能減退〔3〕，于是老化過程中膠質細胞的數量形態逐漸受到關注。
2.1 年齡依賴的腦白質炎癥反應 現已證實大腦炎癥反應的中樞環節是小膠質細胞的激活。通過標記獼猴和小鼠腦內的MHCII發現老年大腦內活化的小膠質細胞數量增多，特別是在腦白質區域尤為明顯，而這種現象還伴隨著認知能力減退。小膠質細胞可以通過補體成分C3和C4以共價形式與髓鞘結合，其中C3a是強效的炎癥趨化因子。小鼠如果缺少C3a受體（C3aR）的表達，其白質的炎癥反應將被減弱。這種補體與髓鞘的結合被認為是多發性硬化及其他神經變性疾病的典型病理學特征。現發現隨年齡增加這種結合明顯增多，因此被認為是老年腦內炎癥反應的關鍵啟動環節〔4〕。
除了小膠質細胞的活化，在老年獼猴大腦白質區普遍發現反應性的星形細胞即GFAP（glial fibrillary acidic protein）陽性的細胞數增多，體積增大。在老年人類和嚙齒類動物大腦內均發現GFAP的mRNA和蛋白表達上調，但星形膠質細胞的數量并未增加。反應性星形膠質細胞也可通過合成炎癥分子導致炎癥反應，并且其數量增長同樣與年齡有關〔5〕。
此外值得注意的是老年大腦內出現的泛素含量升高現象。用免疫電鏡技術發現，泛素陽性的高密度區出現在膠質細胞，而且腫脹的髓鞘能被泛素染色所標記，顯示白質的泛素免疫反應性較灰質高〔6〕。由于泛素蛋白質復合物可顯示原發性的蛋白降解，其在老年大腦和神經元變性疾病中的出現，說明年齡相關的蛋白酶體功能障礙而導致遺留了大量的未降解的潛在無功能蛋白復合物參與了腦老化過程。
2.2 老年髓鞘的形態變化 在一項針對丹麥人的研究中發現，有髓神經纖維的總長度每10年約減少10%，而一生則可減少45%。這表明髓鞘的長度減少較白質體積減少程度更大，提示老化時髓鞘結構異常，引起的傳導功能降低可能參與了老化認知功能損害，老化時的髓鞘退變和破壞與神經傳導速度有關，這可能是認知活動減慢的重要原因〔7〕。此外老化時常見的髓鞘異常有髓鞘板層結構分離，髓鞘內囊泡形成以及含有一些致密電子密度顆粒，有研究提示其與認知能力降低有關〔8〕。
3 老年髓鞘的生化和代謝改變
髓鞘的功能正常維持需要髓鞘的各種組分比例和量保持一種動態平衡。老年大腦的炎癥反應、髓鞘的崩解變性、異常蛋白質的分解均可打破這種平衡，從而導致髓鞘的功能異常。
3.1 髓鞘成分的改變 髓鞘的主要成分為各種脂質和蛋白質，通過尸檢發現老年腦白質中主要脂質成分，包括磷脂質、膽固醇、腦苷脂、腦硫質等的含量呈曲線減少。值得注意的是神經節苷脂的變化，在20～50歲間變化平穩，而70歲后則有明顯下降〔9〕，現已證實神經節苷脂的含量和組成變化是影響腦老化的重要因素〔10〕。利用放射性核素替換髓鞘脂質成分來測試代謝率，發現髓鞘脂質代謝可分為兩部分，約60%的髓鞘脂質成分代謝速率較快，而剩余40%的髓鞘脂質則相對緩慢。其中腦苷脂和神經節苷脂GM1的代謝率明顯升高，提示老年髓鞘的代謝速率較青年快〔11〕。
此外需要注意的是年齡相關的髓鞘蛋白變化。雖有文獻報道髓鞘堿性蛋白（myelin basic proteinMBP）存在年齡相關的減少〔12〕，但對存在認知障礙的獼猴研究中發現MBP、蛋白脂質蛋白（proteolipid protein， PLP）及髓鞘相關糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）并未出現預計的年齡相關變化。與之相對的是髓鞘少突膠質細胞特殊蛋白（myelin oligodendrocyte
specific protein，MOSP）和2-3環核苷酸磷酸二酯酶（2′3′-cyclic-nucleotide phosphodiesterase， CNPase）在老年大腦中含量增加〔13〕。髓鞘對軸突的緊密壓縮需要MBP替換CNP，因此老年
大腦內增多的CNPase可導致髓鞘的結構疏松和空泡形成。而缺乏CNPase的小鼠可導致年齡依賴的神經膠質瘤病〔14〕，則說明CNPase對髓鞘及軸突的維持具有重要作用。與CNPase增長同時發現的是CNPase及MOSP的蛋白降解作用，相當數量的CNPase及MOSP水解片段在老年大腦中被發現。蛋白酶體系統異常和鈣蛋白酶-1（calpain-1）活性的異常升高可以解釋這一現象〔15〕。因此老年大腦的CNPase增加是由于年齡依賴的髓鞘和軸突維持需要及蛋白水解酶體系統異常兩方面因素而致。
3.2 髓鞘的再生修復能力的改變 少突膠質細胞是中樞神經系統（central nervous system， CNS）髓鞘形成細胞，起源于CNS室周區及室下區有增殖能力的神經上皮細胞，即神經祖細胞（neural progenitor cel，l NPC），發育過程依次歷經NPC、少突膠質先祖細胞、少突膠質細胞前體細胞（oligodendroglia precursor，OPC）、幼稚少突膠質細胞、成熟少突膠質細胞幾個階段。在此過程中，隨著內外環境的改變，一系列特異性的轉錄因子被激活或抑制從而調控OL的發生、增殖、遷移并最終分化為成髓少突膠質細胞。
在病理性髓鞘損傷后，髓鞘可由NPC、OPC有效修復。研究表明髓鞘形成效率的下降主要因為OPC的募集和分化障礙，而少突膠質細胞的募集主要由轉錄因子所調控的各種生長因子所調節的。與少突膠質細胞募集有關的生長因子，例如PDGF、FGF和TGF-b在老年均表達下調〔16， 17〕。因此老年狀況下少突膠質細胞的轉錄因子調節作用對解決髓鞘修復障礙具有重要意義。其中幾種轉錄因子如SOX2（維持神經干細胞分化潛能）、Olig2（促進NPC分化為OPC）、Olig1（促進OPC分化為幼稚少突膠質細胞細胞）、SOX10（促進OPC分化為幼稚少突膠質細胞）、Hes5（抑制OPC分化）。Id2/Id4（抑制OPC成熟）是髓鞘修復的關鍵轉錄因子。其中已被證實的是在cuprizone誘導的老年小鼠脫髓鞘模型中發現在髓鞘修復時OPCs大量分化為星形膠質細胞而非如青年小鼠般分化為少突膠質細胞，這一現象與Olig2的核漿表達有關〔18〕。
3.3 影響髓鞘修復的表觀遺傳因素 表觀遺傳學（epigenetics）是研究在基因組DNA序列沒有發生改變的情況下，基因的表達和功能發生可遺傳的變化，并最終導致表型變化的機制和
規律。其研究內容主要包括DNA的甲基化、組蛋白的共價修飾、microRNAs（miRNA）等對基因表達的調控作用。
在真核細胞中，核小體為組成染色體的基本結構單位，由組蛋白和大約150個bp的DNA組成的直徑約10 nm的球形小體，其核心由H2A、H2B、H3和H4四種組蛋白各兩個分子組成八聚體構成，核心顆粒間通過一個組蛋白H1的連接區DNA彼此相連。通過修飾組蛋白末端殘基，例如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等，改變染色體結構，導致基因表達改變，從而影響細胞命運決定。
組蛋白的修飾主要通過幾種酶的作用，包括組蛋白甲基轉移酶（histonemethyltransferase，HMT）、組蛋白乙酰轉移酶（histone acetyltransferase， HAT）、組蛋白脫乙酰基酶（ histone-Deacetylase，HDAC）。發育中生物的組蛋白大多數處于乙酰化的狀態且染色體結構較為松弛，有利于基因的轉錄。HDAC可將核小體H3組蛋白去乙酰化，使染色體更緊密，導致OPCs的分化抑制基因表達下調。在胚胎期OPC的研究中發現抑制HDAC可導致OPCs分化抑制因子形成抑制基因的表達，最終導致OL形成障礙〔19〕，因此組蛋白修飾與髓鞘修復的關系逐漸受到重視。在老年小鼠大腦的脫髓鞘反應的修復期，HDAC的表達降低，同時觀察到髓鞘抑制因子如SOX2、Hes5、Id2、Id4等基因的表達較青年小鼠高，成熟OL少，而抑制HDAC活性后同樣能觀察到此現象〔20〕。
4 展 望
在對于腦老化的研究從神經元丟失的認識逐漸發展到白質的改變。而衰老時白質改變的認識也經歷了從大體形態、生物化學分子成分的變化、轉錄因子調節到表觀遺傳的影響等環節。雖然對衰老時白質改變已有了系列的研究，但每個環節都還存在未解決的問題，尤其是對髓鞘修復過程中復雜的分子調控機制的探索仍有大量疑問，特別是最近發現缺少miRNA-219和miRNA-338兩種少突膠質細胞特殊的miRNA將導致少突膠質細胞成熟障礙〔21〕，其與老年白質改變的關系目前還未見報道。而解決這些問題將為預防、治療腦老化提供新思路和策略。
參考文獻：
[1] BartzokisG，Cummings JL， SultzerD，etal.Whitematter structural integrity in healthy aging adults and patientswith Alzheimer disease： a magnetic resonance imaging study〔J〕.ArchNeuro，l 2003； 60： 393-8.
[2] MakrisN， PapadimitriouGM， van derKouweA，etal.Frontal connections and cognitive changes in normal aging rhesusmonkeys： aDTI study〔J〕.NeurobiolAging， 2007； 28： 1556-67?
[3] Finch CE.Neurons， glia， and plasticity in normal brain aging〔J〕.NeurobiolAging， 2003； 24（1）： 123-7?
[4] Duce JA，HollanderW， Jaffe R，et al.Activation of early components of complement targetsmyelin and oligodendrocytes in the aged rhesusmonkey brain〔J〕.NeurobiolAging， 2006； 27： 633-44.
[5] Hinman JD，Abraham CR.What′s behind the decline？ The role of white matter in brain aging〔J〕.Neurochem Res， 2007； 32： 2023-31.
[6] Ferrer I， PumarolaM，RiveraR，etal.Primary central white matter degeneration in old dogs〔J〕.ActaNeuropatho，l 1993； 86： 172-5.
[7] MarnerL，Nyengaard JR，TangY，etal.Marked loss ofmyelinated nerve fibers in the human brainwith age〔J〕.JCompNeuro，l 2003；462：144-52.
[8] Peters A.Structural changes that occur during normal aging of primate cerebral hemispheres〔J〕.NeurosciBiobehavRev， 2002； 26： 733-41.
[9] Svennerholm L， Bostrom K， Jungbjer B，et al.Membrane lipids ofhuman brain： lipid composition of frontal and temporal lobe in subjects of age 20 to 100 years〔J〕.JNeurochem， 1994； 63： 1802-11.
[10] De ChavesEP， Sipione S.Sphingolipids and gangliosides of the nervous system inmembrane function and dysfunction〔J〕.FebsLett， 2010； 584：1748-59?
[11] Ando S，Tanaka Y， Toyoda Y，et al.Turnover ofmyelin lipids in aging brain〔J〕.Neurochem Res， 2003； 28： 5-13.
[12] Wang DS， Bennett DA， Mufson EJ，et al.Contribution of changes in ubiquitin andmyelin basic protein to age-related cognitive decline〔J〕.NeurosciRes， 2004； 48： 93-100?
[13] Sloane JA，Hinman JD，LuboniaM，et al.Age-dependentmyelin degeneration and proteolysis of oligodendrocyte proteins is associated with the activation of calpain-1 in the rhesusmonkey〔J〕.J Neurochem， 2003；84： 157-68?
[14] RasbandMN，TaylerR，KagaY，et P is required formaintenance of axon-glia interactions atnodesofRanvier in theCNS〔J〕.Glia， 2005；50： 86-90?
[15] Hinman JD， Chen CD， Oh SY，et al.Age-dependent accumulation of ubiquitinated 2′， 3′-cyclic nucleotide 3′-phosphodiesterase in myeli lipid rafts〔J〕.Glia， 2008； 56： 118-33.
[16] Franklin RJ， Zhao C， Sim FJ.Ageing and CNS remyclination〔J〕.Neuroreport， 2002； 13： 923-8?
[17] Rist JM， Franklin RJM.Taking ageing into account in remyelination based therapies formultiple sclerosis〔J〕.JNeurol Sc，i 2008； 274： 64-7?
[18] Doucette JR， Jiao R， Nazarali AJ.Age-related and cuprizone-induced changes inmyclin and transcription factorgene expression and in oligodendrocyte celldensities in the rostral corpus callosum ofmice〔J〕.Cell MolNeurobio，l 2010； 30： 607-29?
[19] Lyssiotis CA，Walker J，Wu CL，et al.Inhibition of histone deacetylase activity induces developmental plasticity in oligodendrocyte precursor cells〔J〕.ProcNatlAcad SciU SA， 2007； 104： 14982-7.