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關鍵詞 “左太”；化學成分；藥效學；毒理學；臨床應用
收稿日期 2012-12-12
基金項目 院地合作項目（XBCD-2011-016）
通信作者 *王奇志，副研究員，主要研究方向為天然產物化學，Tel： （025）84347159，E-mail： ，
作者簡介 黃海波，碩士研究生，研究方向為天然產物化學，E-mail：
藏藥“左太”為藏語譯音（也有音譯為佐塔的），“左”意為煮煎，“太”意為灰或炭，合為水銀煅灰，也就是在金屬汞中加入多種輔助藥物，經過洗、滌、煮等多道復雜炮制工藝，經去垢、去銹、除汞毒，然后加以多種重金屬煅炭存性而成的水銀灰藥，謂之“左太”[1]。
“左太”是生產“七十味珍珠丸”等名貴藏成藥的主要原料和配合普通藥物增加療效的常用珍寶類藥物，具有延年益壽、減毒增效、補血、活血等功效。但臨床上“佐太”并不單獨使用，而是主要用作復方佐劑，與諸藥相配，增強諸藥療效，緩解毒性作用。含“左太”的制劑在用于治療各種中毒、中風、麻痹病、陽痿、高血壓、神經系統及心血管障礙、肝膽胃腸疾病和腫瘤等方面往往能夠發揮獨特的功效[2]。
“左太”雖應用歷史悠久，但是其中含有汞、金、鉛等許多有毒重金屬，所以為了更好地繼承與發掘這一傳統藏藥對其進行深入化學成分研究、藥效學研究、毒理學研究是十分必要的。本文將針對近些年有關“左太”的化學成分研究、藥效學和藥代動力學研究、毒理學研究和臨床應用這幾方面的研究結果簡要綜述如下，以期為“左太”的進一步的基礎研究提供依據。
1 “左太”的原料和藥用形態
“左太”制作工藝極其復雜，煉制一批“左太”需要至少30名專業人員煉制40 d。用于制作“左太”的原料為水銀和“八珍”、“八鐵”等。其中的主成分水銀來自于我國西南地區，西南地區的汞儲量十分豐富，占到全國的56.9%。“八珍”指的是珊瑚、瑪瑙、貓眼石、綠松石等礦物質；“八鐵”指的是黃金、白銀、銅、鐵、鉛等金屬。這些原料經過祛污、煮法取毒及“遇敵變形”過程，最終加工成的黑色粉末即“左太”成品[3]。
2 “左太”的化學成分分析
2.1 元素分析 郭蓉曉等報道了采用原子吸收法和X射線衍射法標示了“左太”中汞質量分數很高，達31.74%，并且物相分析結果表明，在“左太”的組成中，硫化汞和單質硫的含量大于90%（除C，H，O外）。據認為，汞在“左太”中是以硫化汞的形式存在[4]。
閻立峰等利用XPS對“左太”進行全范圍掃描看出“左太”樣品主要包含汞（Hg）、硫（S）、氧（O）、碳（C）、鐵（Fe）等元素，但不同產地“左太”樣品的汞含量有差異，同時碳含量的變化較大。另外還含有微量的氯（C1）、鈉（Na）和氮（N）等元素。利用XFR對“左太”樣品進行分析，他們還發現了硅（Si）、鎂（Mg）、Fe、鋁（A1）、鈣（Ca）、硒（Se）、鉀（K）、鋇（Ba）、鎘（Cd）、硼（B）、銅（Cu）和鎳（Ni）等，這些元素的相對含量以氧化物的形式存在，這些氧化物的相對質量分數0.045%～0.462%[5]。
藍高武等利用電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）對“左太”樣品進行全元素分析顯示“左太”中含30多種元素，其中以汞、硫含量最高（除C，H，O外），分別占總組成的42.66%，43.60%。此外還包括砷（As），金（Au），銀（Ag），鋅（Zn），鉈（Ti），硒（Se）等多種元素[6]。
何毓敏等采用微波消解-ICP-MS技術對“左太”中的Hg，Ca，K，Fe，Cu，Zn，Pb等金屬元素進行測定，發現元素Hg，Ca，K，Fe，Pb的含量較高[7]。
2.2 微觀結構分析 閻立峰等通過X-射線衍射儀對“左太”樣品進行分析發現“左太”體系中的HgS以六方晶和立方晶的晶形存在，另外“左太”中還含有FeC，單質C，（S4N3）Cl以及ε-Fe2O3等結晶形式。同時，他們采用用掃描電子顯微鏡-能譜分析（SEM-EDX）對“左太”的微觀結構與形態進行分析“左太”的顆粒大小在700 nm左右，最小顆粒約為200 nm。而后又對單個顆粒進行能譜分析，得到單個顆粒的元素組成，發現其中主要含有O，C，S，Hg，質量分數分別為16.2%，10.8%，17.7%，45.9%[5]。
從元素含量看，“左太”中含有大量的碳，閻立峰等通過多種研究手段證實“左太”中的C元素主要以石墨、氧化石墨和石墨烯的結構形式共同存在，從而說明在制備過程中，加入的有機物基本上轉換為了無機碳材料[8]。
2.3 有機物分析 針對“左太”中的有機物的研究較少，藍高武等曾分別以石油醚和乙醇對“左太”中的有機物進行提取，液相檢測的結果顯示石油醚提出的非極性化合物非常少，而乙醇提出的化合物相對較多[6]。
3 “左太”的藥效學及藥代動力學研究進展
在藥效學方面，曾勇等發現“左太”有減少正常小鼠自發活動的作用，并能縮短戊巴比妥鈉和水合氯醛所致小鼠的睡眠誘導時間和延長睡眠時間、降低士的寧致驚厥率、延長驚厥誘導時間以及延長尼可剎米的致驚厥誘導時間，從而說明“左太”具有一定的中樞神經抑制作用[2]。蔣婀娜等通過動物實驗研究發現實“左太”能明顯延長小鼠驚厥潛伏期及死亡潛伏期，并可顯著降低因傷寒Vi多糖疫苗致熱的新西蘭兔體溫，對二甲苯致小鼠耳腫脹也有顯著緩解作用，且可以明顯提高小鼠廓清指數和吞噬指數，從而證實“左太”具有抗驚厥、解熱、抗炎及增強免疫的作用[9]。杰等發現“左太”對果蠅具有延緩衰老的作用[10]。李向陽等發現在給予“左太”后西紅花苷-1在大鼠體內的吸收顯著增多、消除顯著減慢，這也說明了“左太”具有增強藥物療效的作用[11]。
在藥代動力學方面，李向陽等在分別連續給予大鼠“左太”7，21 d后與對照組相比血清中的汞雖然顯著增多，但含量值較低，說明“左太”中的汞在大鼠體內吸收較少。大鼠肝臟和腎臟組織中的汞顯著增多，但隨著“左太”用藥時間的延長，肝臟組織中汞含量顯著減少，而腎臟組織中的汞有所增多，說明“左太”中的汞在大鼠肝臟中分布較少，而在腎臟有蓄積現象。另外，在大鼠尿液中只檢測到了極少量的汞，但糞便中檢測到大量的汞，說明“左太”中的汞主要是通過糞便排出體外[12]。
4 “左太”的毒理學研究
郭蓉曉等報道了實驗動物臟器中汞蓄積量的化學分析，結果發現，連續給藥6個月后各給藥組動物肝臟中汞的含量增加不大，“左太”大劑量組腎臟中汞的含量顯著增加；停藥1個月后，大劑量組腎臟中汞含量明顯降低。該結果顯示出“左太”中汞較易在腎臟中蓄積，但停藥后能順利排出，這也說明“左太”的應用可能較為安全[13]。
楊寶壽等用“左太”按臨床給予藥量的80，20，5倍給大鼠連續灌胃6個月，最后觀察得出“左太”長期使用對機體無明顯的毒性作用，對機體的一般狀態、生長發育、血液指標、肝腎功能、重要臟器的組織結構無明顯影響[13]。
久美彭措報道了“左太”對昆明種小鼠的最大耐受量（MTD）為3.0 g·kg-1。而“左太”在臨床應用中成人每日量分別為15～20 mg，相當于0.25～0.33 mg·kg-1，其對昆明小鼠的最大耐受量分別相當于藏醫臨床常用劑量9 090～12 000倍[14]。
以上的動物實驗都說明了“左太”雖然汞含量較高，但安全性較好。
5 “左太”臨床應用
目前，臨床上“左太”單用的情況未見文獻報道，“左太”主要用作復方佐劑，與諸藥相配，增加諸藥療效，緩解毒性。其中“佐塔德子瑪”被認為是目前治療慢性胃炎最為理想的藥物，在四川省甘孜藏族自治州地區長期使用，療效值得肯定[15]。有文獻報道用于治療消化性潰瘍癥的藏藥“大月晶”丸，加“左太”粉同時服用，其效果更佳[16]。另外，用于肝硬化、消化性潰瘍、慢性肝炎等消化系統疾病的“仁青常覺”[17]，臨床用于耐缺氧、抗心率失常以及視網膜中央動脈栓塞的藏藥“仁青芒覺”[18]，目前治療腦血管疾病及其后遺癥的首選藥“七十味珍珠丸”[19]，用于消化性潰瘍的“坐珠達西”[20]，臨床用于“赤巴”病、“木布”病、乙型肝炎及肝硬化的藏藥“久美七十味松石丸”[21]等藏藥中都含有“左太”，可見“左太”在藏藥體系中發揮的重要作用。
6 結語
“左太”和“左太”為主要成分的藏成藥歷史悠久，臨床應用廣泛，效果獨到，一直延用至今而不衰，其療效和安全性已經得到充分證實。所以有必要應用現代的先進技術與方法深入研究“左太”的化學成分和藥理毒理作用，揭示其有效性和安全性機制，這對促進有民族特色、療效獨到的藏藥乃至其他民族藥的傳承和發展都具有極大的推動作用，對現代藥物的研發也會有一定的啟示。
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Overview of current researches on Tibetan medicine "Zuotai"
HUANG Hai-bo， WANG Qi-zhi， WANG Xin-wei， FENG Xu， SUN Hao， LI Wen-ya， WANG Ming（1. Jiangsu Center for Research & Development of Medicinal Plants， Jiangsu Institute of Botany，
Chinese Academy of Sciences， Nanjing 210014， China；
2. Center for Research of Tibet Cheezheng Tibetan Medicine Limited Company， Beijing 100101， China）
[Abstract] "Zuotai" is one of the main raw material of many rare Tibetan medicine， and it plays a important role in the system of Tibetan medicine. There are some toxic heavy metals in "Zuotai"， such as Hg，Au，Pb and so on. As a result， it′s urgent to study the safety and effectiveness of "Zuotai" in depth. This paper will analyze and induce the resent progress of the study about "Zuotai". With constipation， "Zuotai" and "Zuotai" as key words， CNKI，CHINAINFO，CQVIP were retrieved， Springer were retrieved besides. Relevant 86 references were obtained. Twenty-two for reference were adopted through screening. The paper reviewed the resent progress of the study about "Zuotai" in chemical composition， pharmacodynamics and pharmacokinetics， toxicology and clinical application. This will establish the basis for further study.
【關鍵詞】中藥復方制劑 研發 程序
前言：中藥是中華民族醫藥瑰寶，有數千年臨床經驗，在人類健康和疾病治療中具有重要作用，其研究和應用目前在國際上處于領先地位。中藥作為綠色藥物，與西藥相比，因副作用較少；再加上國家對中藥發展的重視和國際上日益增加的對植物藥的需求，中藥的應用已越來越引起人們重視。目前市場上對中藥的需求日益增多，市場對新藥開發的要求也越來越高[1-2]。茲根據2007年10月1日起施行的《藥品注冊管理辦法》、《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》等政策法規對中藥復方制劑研發程序做一簡介。
1 中藥復方制劑研發有6個程序
1.1.中藥復方制劑新藥的選題
中藥復方制劑研發目的是創制新藥、促進中藥學科發展，增進人類健康。選題時必須堅持科學性、創新性、可行性、效益性的指導原則[3-4]。中藥復方制劑新藥的選題主要來源于傳統古方、民間驗方（包括祖傳秘方）、名醫驗方、醫院制劑協定、法定處方等，皆以確鑿的臨床治療效果為選擇準則。對藥物治療效果的確定，可以說是整個新藥開發工作的基礎、也是意義最重大的工作，藥物治療效果的優良與否標志著新藥選題起點的高低[5]。
藥物有效性、安全性提高了，中藥復方制劑新藥研發的水平也就提高了。但是有效性、安全性的提高是一個多因素影響的結果，與具體藥物的組成有關，也與藥物劑型有關。劑型的選擇直接影響到藥物生物利用度的高低，影響到體內血藥濃度的水平，與藥物療效息息相關，中藥復方制劑新藥的研發一定要跟上劑型發展的步伐，通過最佳劑型的應用來提高藥物有效性、安全性。如在中藥治療肝病的研究中，有研究者對靶向制劑脂質體包埋物進行了研究，結果表明有效性、安全性優于普通劑型。此階段需完成綜述資料：1#～4#資料項目。注意：其中4#資料項目申請新藥臨床試驗時，需要結合藥學研究、藥理毒理研究來完成該資料項目的整理總結；完成臨床試驗后申請新藥生產時，需要結合藥學研究、藥理毒理研究及臨床研究結果來完成4#資料項目的整理總結 [6-8]。
1.2.進行制備工藝、質量標準等藥學研究
設計合理的先進的制劑工藝關系到有效成分的提取、利用、制劑的有效性、安全性、穩定性、適用性和經濟效益。制劑工藝的研究應當以成分分析為基礎，整體藥物效應為導向，盡可能應用新工藝、新技術、新輔料、新設備，對制劑研究全過程進行跟蹤監控，優選最佳工藝、研究新制劑、發展新劑型[2-4]。同時要進行產品質量標準的研究。并結合制備工藝、質量標準等藥學研究結果完成藥學研究資料：7#～8#資料項目、12#～18#資料項目的整理總結。如產品配方中含有法定標準外的中藥材、天然藥物的還必須提供下列藥學研究資料：9#～11#資料項目的整理總結[6-7]。
1.3.完成藥理、毒理學研究
在進行并完成制備工藝研究、質量標準研究等藥學研究后，即可進入藥理毒理學研究程序；需要注意的是這一部分的所有工作都必須使用藥學研究期間所取得的同一批號的中試產品來進行。在這一階段，各項工作可以同時展開。并需要根據藥理毒理學研究結果完成：19#資料項目、20#資料項目、21#資料項目、22#資料項目、23#資料項目的整理總結。需要指出4種申報項目情況需要提供：24#資料項目、25#資料項目、26#資料項目、27#資料項目的整理總結。此4種具體情況請參照2007年10月1日起施行的《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》（即國家食品藥品監督管理局局令第28號附件1）的申報資料項目說明（7）～（10）的指導原則進行相關研究和資料項目的整理總結 [6-7，10]。 轉貼于
1.4.申請臨床研究前的資料準備
申請新藥臨床試驗，一般應報送：1#～4#資料項目、7#～8#資料項目、12#～23#資料項目、29#～31#資料項目；其中9#～11#資料項目、24#～27#資料項目根據法規要求的具體情況確定是做出情況說明還是整理資料申報。28#資料項目，動物藥代動力學試驗資料及文獻資料，根據法規要求可以免報。
在完成以上程序1.1.～1.3.研究工作的同時完成臨床試驗資料的準備，即完成29#～31#資料項目的總結整理。待完成相關資料項目后，即可向所在省級食品藥品監督管理局藥品注冊司提出申請，通過省級初評后報送國家食品藥品監督管理局申請臨床研究[6-7，10-11]。
1.5.完成II、III期臨床研究
通過評審獲得臨床研究批文后，即可在有資質的臨床研究基地進行多中心，試驗組不少于100例的II期臨床研究，藥物對目標適應癥患者的治療作用初步評價和安全性研究，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲對照臨床試驗。完成I I期臨床試驗后需再申請進行擴大的多中心隨機盲法對照的III期臨床研究。試驗組不少于300例，主要通過擴大臨床試驗、特殊臨床試驗、補充臨床試驗、補充臨床試驗、不良反應觀察，評價利益與風險關系，為藥物注冊申請的審查提供充分的依據[6-10]。
1.6.申請新藥證書及藥品注冊批件
完成I I、I I I期臨床試驗后申請新藥生產，一般應報送：1#～8#資料項目、12#～23#資料項目、29#～33#資料項目以及其他變更和補充的資料，并詳細說明變更的理由和依據。其中9#～11#資料項目、24#～27#資料項目根據法規要求的具體情況確定是做出情況說明還是整理資料申報。28#資料項目，動物藥代動力學試驗資料及文獻資料，根據法規要求可以免報。需增報：5#～6#資料項目、32#～33#資料項目。通過評審后，研究單位獲得新藥證書，生產單位獲得藥品注冊批件。至此，中藥復方制劑新藥研發工作基本結束。但為加強安全性評價，保障人體用藥安全法規還要求生產企業自主開展開放的I V期臨床研究，試驗組不低于2000例，以進一步考察在廣泛使用下的藥物療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等[6-7，11]。
以上是中藥復方制劑研發工作的一般程序，由于中藥復方制劑來源和配方的多樣性，再加上作為中藥發展戰略目標的中藥現代化的快速推進，每一個新藥具體研究過程是不完全相同的，本文所提出的程序僅供參考，具體研究時應及時與藥品監督管理部門溝通，根據不同的情況合理安排進程[12-15]。
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近年來，維生素礦物質的功效已被賦予新的內容，稱之為“維生素與礦物質的革命”。人們的觀念已從原來“有病被動治療”轉變為“無病主動預防”。最近中國輕工業出版社出版了兩本手冊：《實用維生素礦物質補充劑手冊》和《實用維生素礦物質安全手冊》。單價均為18.00元。
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本市工商、食藥監部門關于監督檢查保健食品的情況
上海市工商局、食藥監局聯合公布，食品廣告違法主要呈現三大特點：一、廣告中使用醫療用語或者與藥品相混淆的用語。這種違法情況多集中在具有“調節血糖”保健功能的保健食品廣告。比如建議患者停止服用西藥，并承諾產品可將血糖控制在正常值內，遠離并發癥威脅。二、保健食品超出核定的保健功能做夸大宣傳。如某種保健品的保健功能為美容、潤腸通便，卻在廣告中擅自增加了消除咽喉腫痛的保健功能。三、利用產品的成分和科普知識介紹，暗示產品對疾病有治療或輔助治療的作用。如某種保健品具有延緩衰老的保健功能，而在廣告中宣傳其成分“茶多酚”可抗腫瘤、抗輻射，由此暗示產品也具有同樣的功能。
上述三類違法特點同時存在于各類食品廣告中，廣大消費者應當認清食品與藥品的區別，不要誤信虛假廣告。
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乳腺癌是婦女中最常見的癌癥之一，是繼肺癌后第二大女性的癌癥死因，自1990年以來呈上升趨勢。在歐美國家乳腺癌主要發生在50歲及以上的女性，也是40～59歲女性的首位癌癥死因。
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【關鍵詞】
鹽酸戊乙奎醚；阿托品；無痛腸鏡；術前用藥
作者單位：528247佛山,南海區鹽步醫院麻醉科
我院行無痛腸鏡常以丙泊酚作為全麻藥。故術中患者口腔，呼吸道分泌物較多,而引起嗆咳,影響術者操作。在術前應用抗膽堿藥能抑制腺體分泌,保持麻醉過程呼吸道通暢,方便術者操作。本研究比較了鹽酸戊乙奎醚(長托寧)和阿托品用作無痛腸鏡術前用藥對心率，血壓和腺體分泌的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2008年8月至2011年6月我院門診及住院的腸鏡檢查患者200例，年齡16歲～74歲，平均(45.2±14.5)歲，青光眼患者和前列腺肥大的老年患者排除在本研究以外，隨機分為P組(觀察組)與A組(對照組)，其中觀察組100例，對照組100例。
1.2 方法
全部受術者術前禁食6 h，禁飲2 h，建立靜脈通道，屈膝左側臥位，麻醉者檢查過程中固定。P組腸鏡檢查前10 min靜脈推注長托寧0.5 mg，隨后以異丙酚1.5 mg/kg～2 mg/kg靜脈注射，一旦患者入睡,睫毛反射消失,進行插鏡檢查，必要時酌情靜脈分次追加異丙酚0.5 mg/kg～1 mg/kg，持續鼻導管吸氧。A組腸鏡檢查前10 min靜脈推注長阿托品0.5 mg。兩組均于腸鏡操作開始后5 min及腸鏡檢查結束后5 min，測量并記錄相關指標。
1.3 觀察指標 ①平均動脈壓(MAP)、脈搏(P)：基礎值，操作開始后5±min，檢查完后5 min。②口干程度：測定基礎值，操作開始后5 min，檢查完后5 min的視覺模擬評分(VAS)，用一標有0~10 cm的尺子對口干程度進行評定，“0”代表無口干，“10”代表難以忍受的口干。
1.4 統計分析 計量資料數據采用均數±標準差表示，組間比較用t檢驗或χ2檢驗。
2 結果
受術者均順利完成腸鏡檢查，麻醉有效率100%。P組有15例，A組有20例進鏡時有輕微躁動，追加異丙酚后，很快消失，其余無任何不適反應。兩組用藥前平均動脈壓、心率和口腔分泌物差異無統計學意義(P>0.05)，兩組用藥后有顯著差異(P
3 討論
長托寧是一種新型選擇性抗膽堿藥物，能抑制節后膽堿神經支配的平滑肌與腺體的生理功能，并能透過血腦屏障，主要選擇性作用于M1、M3受體，對M2受體的作用較弱或不明顯[1]，對心率無明顯影響，保持交感與副交感神經平衡，穩定血壓，使血流動力學保持穩定;有利于呼吸道管理，可減少呼吸道分泌物，有效防止誤吸發生;可有效防止各種刺激誘發的迷走神經反射或其他內臟反射而導致的喉痙攣、心率減慢、血壓下降、循環不穩定等并發癥;具有良好的心肌保護作用[2～4]。阿托品組患者在注藥后心率較基礎值顯著增快,原因是阿托品通過抑制心臟M2受體而使患者心率增快,故長托寧可用于阿托品禁用的患者作為術前用藥。本研究觀察的患者在各時點的VAS分析顯示:靜脈注射長托寧與阿托品患者時,使用長托寧的患者檢查中,檢查后口腔分泌物顯著減少。
兩組患者注藥后均未出現頭暈,嗜睡,面紅,惡心,擴瞳等不良反應。結果表明術前靜脈注射長托寧可以有效減少患者術中及術后口腔,呼吸道分泌物,且不增快心率。
參 考 文 獻
［1］ 高占國，趙德祿，等.奎寧環烷用光學異構體與外周毒蕈堿性受體的結合特性. 中國藥理學與毒理學雜志,1999,13:5.
［2］ 湯宏,楊學權,賈小林.麻醉前應用鹽酸戊乙奎醚對心率和血壓的影響.臨床麻醉學雜志,2004,20(7):433-435.
【關鍵詞】 桂皮醛；大鼠；根尖周炎
【Abstract】 Objective To discuss the effect of cinnamal on periapical periodontitis, and to provide the information for cinnamal as the root canal disinfectant.Methods Periapical periodontitis model was established by dividing 80 Wistar rats into cinnamal group (n=25), formaldehyde cresol group (n=25), sodium chloride group (n=25), and control group (n=5) randomly. The pathological change in periapex were observed through histopathologic slide.ResultThe periapical periodontitis were relieved in cinnamal group and formaldehyde cresol group (P0.05). ConclusionPeriapical periodontitis could be relieved effectively by cinnamal.
【Key words】Cinnamal;Rats;Periapical periodontitis
根管消毒劑是根管治療術三大研究方向之一，現在沒有一種根管消毒藥能完全符合理想根管消毒的所有條件。目前臨床上常用的根管消毒劑甲醛甲酚(FC)有強力殺菌作用、揮發性好、使用方便等優點 。但FC對根尖周組織刺激性大,有半抗原性、腎毒性及誘變致癌等作用，在國外已不提倡使用。桂皮醛是傳統中藥肉桂揮發油中的主要成分，經藥理學研究證實，桂皮醛具有解熱鎮痛，鎮靜降壓，抗厭氧菌、需氧菌、真菌，抗腫瘤，在一定劑量范圍內還兼有保護和恢復機體免疫功能等作用。其中桂皮醛的抗厭氧菌、需氧菌、真菌的藥理作用，較符合根管消毒藥的藥物性能。本文用桂皮醛封入大鼠根尖周炎根管中并檢測封藥前后內毒素的含量，同期觀察根尖周組織病理學變化，了解桂皮醛有無減輕根尖周組織炎癥的作用，為臨床應用提供理論依據。
1材料與方法
1.1研究對象Wistar大鼠80只，雌性，體重250～300 g（大連醫科大學動物實驗室提供）。
1.2主要材料和儀器設備甲醛甲酚液（上海二醫張江生物材料有限公司，批號：051119），桂皮醛（上海化學試劑站分裝廠，批號：050915），生理鹽水（大連德澤制藥有限公司，批號：0604273），分光光度計（上海精密科學儀器有限公司）。
1.3實驗方法
1.3.1實驗動物及分組將80只Wistar大鼠隨機分為4組：①甲醛甲酚組25只。②桂皮醛組25只。③生理鹽水組25只。④對照組5只。
1.3.2建立大鼠根尖周炎模型1%戊巴比妥鈉30 mg/kg 腹腔內注射麻藥，用球鉆將大鼠的上、下頜第一磨牙開髓，將髓腔直接暴露于口腔環境中21 d，參照X線片確定根尖周損害。處死大鼠5只觀察根尖周組織炎癥程度，作為與封藥后根尖周組織炎癥程度的對照組。
1.3.3組織學觀察髓腔封藥后1 d、3 d、7 d、14 d、21 d分別處死每組5只大鼠，切取含實驗牙及其根尖周組織的下頜骨塊，10%福爾馬林液固定24 h，10%EDTA脫鈣30 d，石蠟包埋，近遠中向制作與牙長軸平行的4 μm厚連續切片，盡可能通過根尖孔，HE染色，光鏡觀察，攝像。
1.3.4組織學變化分級標準[1]高倍視野下（40×10，圖1～4），主要觀察中性多形核白細胞(PMNs) 、單核-巨噬細胞(MΦ)的浸潤情況。每組動物浸潤分級均一致。分級標準為0：無或偶見1～2個炎癥細胞；Ⅰ：炎癥細胞數< 50個；Ⅱ：炎癥細胞數50～150個；Ⅲ：炎癥細胞數>150個。
1.3.5根尖周炎癥分級[2]0：無炎癥反應；Ⅰ：根尖周毛細血管擴張充血，炎癥細胞輕度浸潤；Ⅱ：根尖周毛細血管明顯擴張充血，炎癥細胞中度浸潤，可見骨吸收；Ⅲ：根尖周炎癥細胞重度浸潤，有膿腫形成，根尖牙骨質和牙槽骨吸收較重。
1.4統計學分析根尖周組織炎癥分級結果應用SPSS 13.0統計分析軟件進行非參數檢驗。
2結果（表1～5）
根尖周組織的組織病理學觀察。表1為各組封藥1 d后大鼠根尖周炎癥分級情況，從中可以看到各組大鼠根尖周炎癥分級在統計學上無顯著差異（P>0.05）；表2為各組封藥3 d后大鼠根尖周炎癥分級情況， 甲醛甲酚組、桂皮醛組炎癥分級情況好于生理鹽水組，但在統計學上3組無顯著差異（P>0.05）；表3～5表分別為各組封藥7 d、14 d、21 d后大鼠根尖周炎癥分級情況，封藥7 d、14 d、21 d 甲醛甲酚組、桂皮醛組炎癥分級情況明顯好于生理鹽水組（P0.05）。
3討論
3.1桂皮醛的藥理性能桂皮醛是中藥肉桂中提煉的成分，國內外研究已經證實桂皮醛具有抗厭氧菌、抗需氧菌、抗真菌、擴張皮膚血管、促進血液循環、解表、發散（汗）、鎮痛、抗腫瘤等藥理作用。在一些臨床所用藥物中（如桂枝茯苓膠囊，十全大補片等）都含有桂皮醛成分。國外動物實驗研究發現，口服桂皮醛其首先分布在鼠的胃腸道、腎臟和肝臟，放射標記物主要從尿中排出。目前有關桂皮醛的研究主要集中于工藝研究、理化性質、穩定性、含量測定以及藥理學研究和毒理學研究。而有關桂皮醛在口腔科作為根管消毒藥的應用，國內外的研究很少。王文鳳等[3]用桂皮醛做體外抑菌實驗，結果發現桂皮醛能夠抑制細菌生長，對厭氧菌有較好的抗菌作用，并且桂皮醛還具有抗真菌與需氧菌的作用。李文顏等曾報告[4,5]，用桂皮醛消毒感染根管的臨床效果理想；桂皮醛用于活髓切斷術的蓋髓劑對牙髓刺激性小、炎癥反應小、根尖周組織無明顯變化，優于甲醛甲酚合劑。
3.2桂皮醛對根尖周炎癥的作用從實驗結果來看，封藥1 d后各組大鼠根尖周炎癥分級情況在統計學上無顯著差異（P>0.05）。封藥3 d甲醛甲酚組、桂皮醛組炎癥分級情況好于生理鹽水組，但在統計學上無顯著差異（P>0.05）。以上的結果說明了桂皮醛作為根管消毒藥短期（小于3 d）使用效果并不理想。封藥7 d、14 d、21 d甲醛甲酚組、桂皮醛組炎癥分級情況明顯好于生理鹽水組（P0.05）。桂皮醛是傳統中藥肉桂揮發油中的主要成分，具有揮發性，隨著封藥時間的延長藥物會慢慢揮發失去藥性。結合內毒素實驗結果，桂皮醛封藥1 d、3 d與封藥7 d、14 d、21 d內毒素下降值比較差異有顯著性（P0.05），所以，如選用桂皮醛作為根管消毒藥物，封藥時間大約7 d。有學者報告[6]，選用桂皮醛作為根管內消毒藥，藥量控制在成品紙尖2/3部分約2 μl，經臨床觀察未發生一例不良反應，對根尖周組織均無刺激作用，其中有2例封入甲醛甲酚紙尖后，根尖周引起明顯叩痛，而改為封桂皮醛紙尖1周扣痛消失。上述的實驗成果為臨床使用桂皮醛作為根管消毒藥提供了封藥時間和劑量的參考。
4結論
桂皮醛來源廣，價格低廉，毒副作用小。有抗厭氧菌、真菌、需氧菌的作用，而且具有一定的揮發性和滲透性。將其封于根管內，可利用其良好的揮發性及強力殺菌性，能減輕根尖周炎癥，操作簡便。隨著對桂皮醛研究的不斷深入，桂皮醛有望成為一種值得臨床廣泛應用的根管消毒藥物。
參考文獻
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3王文鳳，陳聰敏，趙文儒，等.抗厭氧菌中草藥的系列研究[J].中國微生態學雜志，1990，2(1):128
4李文顏，郝太國，章蕾，等.中藥桂皮醛消毒感染根管的細菌學研究[J].華西口腔醫學雜志(增刊)，2000，18(10):41-43
5章蕾，李文顏，費濤.中藥桂皮醛用于犬牙活髓切斷術的實驗研究[J].中華口腔醫學會牙體牙髓病學專業委員會第三次牙髓生物學研討會論文匯編.244-248
學會新聞
(1)2012年度第十六屆servier青年藥理學工作者獎名單揭曉 無
(2)中國藥理學會數學藥理專業委員會2012年理事會暨青年學者論壇會議紀要 無
(3)中國藥理學會第十一屆全國化療藥理學術研討會會議紀要 無
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會議通知
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新書介紹
(10)《2012年理學進展》出版 無
科普園地
(10)維生素d真的能預防骨折嗎 張裕
(10)喝咖啡與死亡率之間的關系被初步闡明 安宇
(11)太極可減輕早期帕金森病患者癥狀 姜凌
(11)益生菌可有效地保護并治療抗生素所致腹瀉 王嘩凡
(12)新型抗pd-1／pdl-1藥物使1／4患者腫瘤縮小 段建輝
(12)大會報告以高水平教學團隊建設促進藥理學教學質量提高的探索和體會 婁建石
第八次全國藥理學教學學術會議論文摘要
(13)美國ucla臨床醫學教育對我國藥理學教學的啟示 張岫美
(17)醫學課程整合背景下的《藥理學》教學改革 臧偉進 王淵 劉進軍 馬欣 曹永孝 牛娟芳
(17)pbl與lbl相結合的教學方法在藥理學整合教學中的應用 魏敏杰
(19)藥理學教學在以疾病為中心的醫學培養模式中的探索 張媛媛 周黎明
(22)醫學機能學虛擬實驗系統的建設與應用 王春波 韓彥?| 夏蘊秋 仲偉珍 陳雪紅
(23)大學生創新實驗計劃中的師生問題分析和解決方案 汪暉 李曉霞 鄭丹 李開元 李一村
(24)沈陽藥科大學藥理教學團隊建設的幾點體會 吳英良 吳春福 楊靜玉 鄒莉波 張予陽
(24)專題論壇通過強化教學過程提高教學質量 康毅 溫克 何景華 高衛真 婁建石
(26)醫學教育中pbl教學在實踐中前行 高衛真
(27)赴美國加州大學洛杉磯分校（ucla）學習體會 何景華
(28)藥理學課程群的構建及實施 溫克 何景華 康毅 高衛真 李芹 婁建石
(29)提高藥理學課堂授課效果的一點體會 尹永強
(29)藥理實驗教學應強化醫學人文精神培養 李欣 溫克 康毅
(30)pbl教學法視閾下的藥理學教師素質要求 靳英麗 石卓 關風英 紀穎實
arget="_blank" class="keylink">陳立
(31)藥理學全英教學的實踐與探索 魏征人 紀影實 關鳳英 靳英麗 喬萍 李晶 張明 陳立
(31)八年制醫學專業生物醫學整合課程中的pbl教學 曹永孝 呂海俠 王淵 臧偉進
(31)對藥理學教科書中一些定義的討論 曹永孝 臧偉進 馬欣
(32)藥理學考試改革探討 朱玲 楊云霞 文錦瓊 周黎明
(33)網絡pbl在藥物毒理學教學中的應用及實踐體會 郝麗英 郭鳳 封瑞 胡慧媛 趙金生 趙美瞇 孫雪菲 蔡際群
(33)藥理學教材編寫與使用的幾點體會 徐江平 程玉芳
(34)轉化醫學對藥理學教學與科研的啟迪 程玉芳 徐江平
(34)案例教學法在留學生藥理學教學中的應用 于爽 察雪湘 馮國清
(35)七年制醫學生機能學綜合創新教學模式研究與實踐 馮國清 胡香杰 喬鵬
(36)在臨床藥學專業藥理學進行pbl教學的實踐探索 李華林 原王麗
(36)用藥分析在藥理學教學中的應用 胡全 趙建波 張麗慧
(37)構建創新型人才培養體系深化藥理學教學改革 張麗慧 趙建波 李成檀 徐秋琴 林曉霞 王艷芳
(38)醫學繼續教育中《藥理學》教學方法新探索 秦渝兵 吳藍鷗 王蕾 云宇 李晨 郭瑛
(38)四段式實驗教學模式在藥學專業藥理學實驗教學中的應用 何波 陳鵬 王鵬 楊桂梅 周軼平 陳亞娟 羅敏 沈志強
(38)深化藥理學在大專全科醫學專業教學中的橋梁作用 劉建明 王芳 葉錫勇 郭永梅
(39)制藥工程專業藥理學創新課程建設與實踐 李振
(40)“四位一體”法提高藥理學教學水平 郝勇
(40)《藥理學》教學的針對性和適用性探索 吳艷
(41)在線虛擬藥店游戲在藥學教學中的應用 朱一亮 張琦 胡玨 鄭鳴之 葉夷露 俞月萍
(42)以培養崗位勝任能力為導向的護理藥理學課程改革初探 毛理納 許?@慧 馬香芹 張琨 周成林 趙汴霞 盧澤凱 黃顯峰
(43)《藥理學》教學中培養學生創新能力、實踐能力和自我學習能力的幾點體會 鄒莉波 吳春福 楊靜玉 吳英良 張予陽
(44)pbl模式在留學生藥理學教學中的探索 郭巖 董六一 張駿艷 陳志武
(44)以器官系統整合為基礎的藥理學教學實踐探索 王芳 陳建國 胡壯麗 謝娜 龍利紅
(45)《藥理學》混合式教學的理論與實踐 汪雪蘭 黃海 陶亮 王冠蕾 周家國 陳麗君 黃奕俊 孫林光 道焰 朱小南 陳汝筑
(45)創新人才培養項目實施體會 鐵璐 李學軍
(46)藥理學國際化課程建設的初步探素和體會 呂青 徐旭
賀艷麗1983年畢業于山東醫學院藥學系，1984年考入山東醫科大學藥學院生化藥學專業攻讀碩士學位，師從中國生化藥學的創始人之一張天民教授。張教授治學嚴謹，提倡學以致用。三年的學習使她受益匪淺，為以后的工作奠定了良好的基礎。2002年，她進入山東大學藥學院攻讀博士學位，師從婁紅祥教授，從事藥物化學的研究。
1992年起賀艷麗開始在山東省生物藥物研究院工作，同年被派往山東博士倫福瑞達制藥有限公司(原山東正大福瑞達制藥有限公司)，歷任研發部長、總工程師、副總裁。在此期間山東博士倫福瑞達制藥有限公司發展迅速，逐步奠定了“玻璃酸鈉系列產品”的企業核心競爭力，形成了具有市場意識的創新風格。賀艷麗作為公司的研發副總裁，是公司新產品開發的負責人之一，在公司的發展中做出了突出貢獻。
1創業伊始，舉步維艱，創新思路，成績斐然
賀研究員來到山東正大福瑞達制藥有限公司時，公司只有20余名職工，沒有上市的產品。由于外資不到位，公司又沒有新產品，處于舉步維艱的境地。
玻璃酸鈉作為眼科顯微手術中非常重要的黏彈劑，在上世紀80年代只能依靠進口，價格昂貴，使眼科顯微手術無法普及。賀艷麗研究員作為公司研發部負責人，成功地解決了玻璃酸鈉不能高溫滅菌、不能除菌過濾等難題，保證產品無菌和內毒素符合要求。公司在國內率先成功開發了二類新藥“玻璃酸鈉注射液”，替代了昂貴的進口產品。
隨后，公司在國內獨家開發了二加五類新藥“骨關節腔內注射用玻璃酸鈉注射液”，采用黏彈劑補充療法為臨床提供了療效確切、安全性好的骨關節炎治療藥物，現在該產品的年銷售額已經過億。
利用玻璃酸鈉大分子網狀結構可攜帶藥物，在藥物與眼黏膜之間起橋梁作用以及與受體結合等特性，公司在國際上率先將玻璃酸鈉作為眼用制劑的媒介應用于眼部給藥傳遞系統，通過組方技術和穩定性研究，成功地將不同的藥物加到該給藥系統中，解決了玻璃酸鈉陰離子與陽離子表面活性劑發生沉淀的難題，開發了“潤舒”、“潤潔”等含玻璃酸鈉的系列滴眼液。
2005年9月山東博士倫福瑞達制藥有限公司成立。賀艷麗研究員積極學習和吸納美國總部在科研和生產管理方面的先進經驗，做到與國外的管理同步，便于更好地與博士倫總部合作。總部對工作進度和質量很滿意，決定逐步加大對中國的研發投入，在濟南成立博士倫亞太研發中心。
在科研歷程中，賀研究員始終保持謙虛嚴謹的作風，開拓思路，銳意進取，嚴格要求，堅持以市場為導向研發新品種，形成了“研發一代、銷售一代、儲備一代”的良好發展格局，逐步造就了“玻璃酸鈉系列產品”的企業核心競爭力。研發部門也從小到大，科研力量逐漸增強。公司拳頭產品“潤舒”、“潤潔”因技術含量高，產品質量過硬，成為國內眼科產品的知名和首選品牌，單品種銷售額過億。
2辛勤、嚴格的工作作風保障公司的產品質量
除產品研發之外，保證上市產品的質量及技術服務也是賀研究員的工作重點。其中包括產品配方的審定及調整，產品質量標準的審定及監督執行，產品的中試，產品標簽、說明書文字稿的審定，GMP認證工作中的工藝規程及工藝驗證等重要軟件的制訂，質量反饋和追蹤等。她領導的研發團隊時刻關注生產質量情況，及時解決產品質量問題，為公司的生產和產品質量提供了保障。
3注重培養新人，致力于學術推廣
繁忙工作之余，賀研究員時刻不忘作為一名科研工作者應當承擔的義務和責任。她定期召開學術報告會，通過學術講座、科研工作匯報交流、文獻閱讀講評等方式，開拓研究人員和研究生的視野，啟發科研思路和創新能力。她注重結合自己多年科研與生產的經驗，言傳身教，使學生們在畢業后能很快地在工作崗位上發揮重要作用。
1997年至今，賀研究員出版學術著作9部，發表學術論文50余篇，獲國家發明專利13項。參加編寫的著作有《眼科藥物與制劑學》、 《玻璃酸研究與應用》、 《新編藥物制劑技術》、 《藥物化學》、 《生物藥物研究進展》、 《生化藥物研究》、 《透明質酸》、 《眼科藥物的臨床應用與研究》、 《玻璃酸鈉及其在外科中的應用》等。這些著作對于我國制藥行業的發展起到了積極的推進作用。
4面對成績和榮譽，毫不懈怠，繼續攀登科研新高峰
關鍵詞：雙胍；消毒劑；防腐劑；應用
中圖分類號：R979.7文獻標識碼：A文章編號：1672-979X(2008)07-0044-04
Application of Biguanide as Disinfectant and Antiseptic
LI Chuan-qiu1,2 ,HE Yan-li2
(1. School of Pharmaceutical Science, Shandong University, Jinan 250012, China; 2. Shandong Bausch&Lomb Freda Pharm. Co. ,Ltd., Jinan 250014, China)
雙胍類物質在全球應用已有半個世紀。歸納起來，作為消毒防腐劑的雙胍類大致分為三類：烷基雙胍、芳基雙胍和聚合雙胍。其中烷基雙胍具有抗菌、抗糖尿病等多種生物活性，二甲雙胍（metformin）就是一種有效的降血糖藥物。芳基雙胍氯己定傳統上是用在漱口水中的殺菌劑。隨著隱形眼鏡的大量使用，以聚亞己基雙胍（polyhexamethylene biguanide，PHMB），聚氨丙基雙胍（polyaminopropyl biguanide，PAPB）等雙胍類聚合物為主的消毒劑，在隱形眼鏡護理液中廣泛應用[1，2]。雙胍中的胍基團是有效的活性基團，可以與生物體中的基團或元素相互作用，破壞其正常的物質和能量代謝。因此，雙胍類化合物常用作消毒劑和防腐劑。雙胍類消毒防腐劑廣譜抗菌、低濃度高效能的特點，國外文獻資料中有大量報道，但國內對其報道較少。本文就雙胍類消毒防腐劑的應用及抗菌功效的測定作一綜述。
化學滅菌有氣體滅菌和液體滅菌。化學滅菌所使用的化學藥品稱為化學滅菌劑。其中，用于液體滅菌的滅菌劑為消毒劑，消毒劑只用于少部分外用制劑中[3]。理想的化學消毒劑應具備以下幾個條件[4]：（1）殺菌譜廣；（2）有效濃度低；（3）作用速度快；（4）性質穩定；（5）易溶于水；（6）不易受有機物、酸、堿及其他化學因素和物理因素的影響；（7）對物品無腐蝕性；（8）無色無味，無臭，消毒后易除去，不殘留；（9）毒性低，不易燃易爆，使用無危險；（10）可在常溫下使用；（11）價格低廉；（12）便于運輸，可大量供應。
雖然多年來國內外研究者對化學消毒劑進行了廣泛的篩選，但至今沒有發現一種能滿足上述全部條件的消毒劑。因此，在消毒時需要根據消毒目的和消毒對象的特點，選用合適的消毒劑[4]。雙胍類可根據其濃度的高低分別用作消毒劑和防腐劑。
1雙胍類消毒防腐劑的應用
1.1作為消毒劑用于漱口水
雙胍類消毒防腐劑如醋酸氯己定，是一種陽離子消毒劑，與細菌有明顯的親和力，具有較好的抑菌和殺菌效果，而且無毒性，是良好的消毒防腐劑[5]。因為它殺菌效力強，局部刺激性小及過敏反應少見，尤其是厭氧菌如致齲齒的變形鏈球菌高度敏感，所以傳統上作為消毒劑用在漱口水中。Chawner等[6]證實雙胍啶（alexidine）與氯己定抗菌效果好，對微生物(包括細菌、真菌和病毒等) 有殺死或抑制作用。雙胍類還能夠治療齲齒，抗牙菌斑，抑制牙結石的形成。實驗證明：氯己定漱口水用后作用時間長達7 h之久，雙胍啶漱口水用后作用時間長達5 h。與其他漱口水比較，雙胍類漱口水作用時間最長。但是雙胍啶漱口水有易使牙齒、舌變色，口腔黏膜有輕微的酸痛，味覺受干擾等不良反應。
1.2作為消毒劑用于消毒液和多功能護理液
雙胍類護理液主要活性成分為氯己定、PHMB、PAPB，通過與細胞內的含磷酸鹽分子結合，從而阻斷微生物的核糖核酸功能。但此3種雙胍的作用機制不完全相同[7]。PHMB的胍基具有很高的活性，使聚合構成正電性，很容易被呈負電性的各類細菌、病毒所吸附，從而抑制了細菌病毒的分裂功能，加上聚合物形成的薄膜堵塞了微生物的呼吸通道，使微生物迅速窒息死亡[8]。崔玉杰等[9] 采用動物毒性試驗方法，進行了實驗室毒理學試驗，觀察PHMB復方消毒劑的毒性，試驗結果證明PHMB無毒、無刺激性，也無致突變、無致微核作用和無致敏作用。博視頓先進護理液[2] (美國波利瑪科技公司生產)以PAPB為消毒劑，主要用于保濕、浸泡、消毒隱形眼鏡。實驗證明該隱形眼鏡護理液具有良好的消毒效果。日潔全功能隱形眼鏡護理液（以PAPB為消毒劑）檢測結果表明[1]，該護理液對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的平均殺滅率均達到99.90%以上。用PHMB為消毒劑的護理液進行對細菌繁殖體、酵母菌、霉菌殺菌效果實驗研究 [10]：作用2 h，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的殺滅對數值均大于3.00，對白色念珠菌、茄科鐮刀霉菌的殺滅對數值均大于1.00，實驗表明該護理液開封后可使用90 d。此結果與其他相關文獻報道[11]基本一致。該護理液的殺菌性能符合GB19192- 2003的要求，可用于隱形眼鏡的清洗、消毒、保存、。另外，雙胍啶和PHMB聯合應用，在低濃度下能殺滅微生物和真菌有效量，保持高水平的抗微生物活性，選擇合適的緩沖液和表面活性劑會有增效作用。雙胍啶消毒劑與隱形眼鏡材料具有相容性，不會在鏡片表面上積聚蛋白質、消毒劑及灰塵，不刺激眼組織。
雙胍類消毒劑與軟性接觸鏡片更為相容，殺菌功效更強。國外一些研究也證實了雙胍類鏡片護理液對軟性鏡片―硅樹脂水凝膠鏡片消毒效果非常好。但有兩點值得注意：（1）由于軟性接觸鏡片具有結合和濃縮大量液體、環境中的污染物、水中雜質以及鏡片護理溶液中消毒劑和其他活性成分的特點，若使用不當，蛋白質沉積物及消毒劑與軟性鏡片材料結合及積聚，可能濃縮到有害濃度，當釋放時，可能引起角膜發炎和對其他組織嚴重刺激。（2）表面活性劑使用不當或不以合適的比例使用，會降低消毒劑的活性，甚至兩者發生沉淀。
1.3作為滴眼劑中的防腐劑
滴眼劑（eye drops）指藥物制成供滴眼用的澄明溶液或混懸液，用以防治或診斷眼部疾病。防腐劑指防止或抑制病原微生物發育、生長的化學藥品。一般將用于各類液體藥劑和半固體制劑中的為防腐劑。多劑量包裝滴眼劑，包括抗生素滴眼劑，如果其自身無足夠的抑菌作用，都加有防腐劑 [12]。Rahman等[13]證實了多劑量包裝無防腐劑滴眼液有潛在的污染危險。平時常用的滴眼劑一般為多劑量制劑，在使用過程中無法始終保持無菌，因此選用有效的防腐劑是十分重要的。防腐劑一定要合理應用，不合理應用不僅影響滴眼劑的質量，還可產生毒副作用[14]。研究發現長期滴用含有防腐劑的滴眼液能引起角結膜上皮細胞的毒性反應[15]。因此，長期使用的滴眼劑，如抗青光眼及白內障等滴眼劑，其防腐劑的毒性反應及對眼組織的損害不容忽視。
防腐劑主要通過以下機制對角膜、結膜的細胞和組織造成損害：（1）破壞淚膜穩定性或直接損害對淚膜穩定性起重要作用的上皮細胞微絨毛；（2）破壞上皮細胞之間的緊密連接；（3）抑制細胞的有絲分裂；（4）促使結膜下的淋巴細胞向漿細胞轉化和聚集；（5）免疫機制引起炎癥、過敏反應。IL-6、IL-8和IL-l0是3種主要參與炎癥反應的白細胞介素，正常的結膜上皮細胞不表達細胞間黏附分子-1和人類白細胞抗原DR。研究發現[16]，應用含防腐劑的噻嗎洛爾組人類白細胞抗原DR陽性的結膜細胞、表達IL-6的細胞含量較應用無防腐劑的對照組增加；（6）超氧化離子介導導致眼部損害[17]。
理想的防腐劑特征[18]，可總結如下：廣譜，作用快速，選擇性作用于微生物而不和藥劑組成成分反應，對患者無刺激，無毒性，在藥品保質期內穩定且有效。單一的抑菌劑，經常因為處方的pH值不適合，或與其他成分有配伍禁忌，不能達到理想的目的，尤其是殺滅銅綠假單胞菌，效果不理想。因此有必要采用復合的防腐劑發揮協同作用來提高防腐效能。雙胍類具有理想的防腐劑特征，應用到滴眼劑中作防腐劑，將會大大降低對眼表毒性。Xia[19]發明了包含雙胍啶、蘆薈的眼科組合物，加入其他活性成分作為一種滴眼液，增加了患者的適應性。
1.4作為其他產品的消毒防腐劑
雙胍類產品還用于牙膏、化妝品、面部清洗劑、洗手液、消毒皂、果蔬儲存等的消毒防腐劑。
2雙胍類消毒防腐劑幾個檢測指標
2.1含量測定
目前，無論食品還是藥品，添加防腐劑是防止微生物污染的有效方法。但是，過量的防腐劑對人體的安全性有很大的影響，因此，各國對防腐劑使用限量和范圍作了嚴格的規定。目前，防腐劑的檢測常用高效液相色譜法、氣相色譜法等方法，以測定其在產品中的含量來評價[20]，這類方法測定的結果只能定量而不能直接反映出該類產品中防腐劑的實際防腐效果。
2.2殺菌效果測定
利用懸液定量殺菌或載體定量殺菌試驗對雙胍類消毒防腐劑的殺菌效果進行測定，國內已有多篇論文報道。王冰妹等[8]用懸液定量殺菌試驗, 以含 13 500 mg/L PHMB消毒液，篩選出的中和劑為0.3%卵磷脂、2.0%吐溫-80、0.5%硫代硫酸鈉、0.1%組氨酸、1.0%皂基的胰蛋白胨生理鹽水溶液；對懸液內大腸桿菌和金黃色葡萄球菌作用15min，殺滅對數值＞5.00；PHMB消毒液含量13 500mg/L作用15 min，對木質物體表面的平均殺滅數值＞3.40。張瑋等[21]用載體定量殺菌試驗, 對以PHMB為主要殺菌成分的克大克消毒液進行殺菌效果研究。結果是以含2 000 mg/LPHMB消毒液作用3 min，對載體上金黃色葡萄球菌和大腸桿菌平均殺滅率達99.99% 以上；用3 750 mg/L該消毒液作用5 min，對白色念珠菌殺滅率達99.99%以上。結果顯示: PHMB是一個殺菌效果很好的消毒劑。
2.3防腐效力測定
防腐劑的防腐效力受多種因素影響，影響防腐劑有效性的因素為溶液的pH、容器及包裝等。因此，防腐劑使用過程中需要測定其防腐效力。常用美國藥典規定的抗微生物防腐效力測定方法[22] 來證實防腐劑的功效和確定護理液或滴眼劑中防腐劑的最低質量濃度。陸龍喜等[2]用此法進行防腐效力測定，結果表明：PHMB對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌有持續抑菌作用，在第14日和第28日，初始活菌數對數值與試樣含菌量對數值之差均大于3.0，符合標準要求。
3展望
國外對雙胍類消毒防腐劑在隱形眼鏡的多功能護理液、滴眼劑中的應用較多。它不僅能聯合應用，增強抗菌效果，還能與其他活性成分一起使用，增加適應性，因此應用前景廣闊。但在國內有關雙胍類的應用較少，將它作為防腐劑用于滴眼劑中至今未見報道。凌沛學等[23]報道了在滴眼劑中加玻璃酸鈉能降低防腐劑的不良反應。 張琛等[24]實驗證明了防腐劑對兔角結膜上皮細胞毒性及玻璃酸鈉的保護作用。因此，在滴眼液中能否以低濃度的雙胍類作為防腐劑并加入玻璃酸鈉，增加抗菌效果及產品的舒適性，正進一步研究。
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[關鍵詞] 民族院校；藥理學；案例教學法；計算機輔助教學；基于問題教學法
[中圖分類號] G642[文獻標識碼] B[文章編號] 1674-4721（2014）06（b）-0141-05
Investigation of reform of the Pharmacology education based on the characteristic of Chinese higher institutions for minorities
DENG Xu-kun YUAN Lin CHEN Lv-yi TANG He-bin LIN Qin-xiong HU Xin HUANG Xian-ju YANG Guang-zhong
College ofPharmacology,South Central University for Nationalities,Wuhan 430074,China
[Abstract] Chinese higher institutions for minorities are the basic places to nurture the higher talents for the minorities in China.However,there are many characteristics and defect to hinder boosting its quality of pharmacology teaching, such as many students are from poorer and remote area andlow quality,as well as remarkable difference of them are very prominent.What is more,their intellectual context,comprehension and practical ability are not well.Therefore,reformation measures must be put forward to improve the quality of pharmacology education and cultivate interesting and the practical ability of students according to this situation of Pharmacology education in minority higher institutions.This paper was written to provide reference for the reform of Pharmacology teaching based on the characteristic of Chinese higher institutions for minorities.In this paper,multiple advanced methods of Pharmacology education were taken,such as adopting elicitation method of teaching (CBT,PBL,UTST,EL),reforming laboratory course and increasing multimedia teaching(CAI).Pharmacology education should be optimized and effective to cultivate interesting and autonomous learning ability of students, and to boost the quality in the teaching of Pharmacology in higher institutions for minorities
[Key words] Higher institutions for minorities;Pharmacology;Case-based teaching(CBT);Computer assisted instruction(CAI);Problem-based learning(PBL)
民族院校是國家為了解決國內民族問題而設立的綜合性普通高等院校，是為我國少數民族和民族地區培養高素質人才的重要基地[1]。民族院校既有全國普通教育的共性，又具有很強的民族性特征，表現為生源質量不高，層次差別較大，學習思維習慣有待提高，其發展基礎和綜合實力與重點綜合性大學相比差距仍然較大。這種狀況給其教學直接帶來很大的困難，限制了民族院校學生對知識的掌握和能力的培養[2]。近年來，不少民族院校相繼開設了醫藥學專業，作為其專業主干課程之一，《藥理學》課程的教學效果會直接影響學生的培養質量[3]。筆者作為中南民族大學藥理學課程的創建者和課程負責人，在民族院校專職教授藥理學（包括研究生課程）達八年之久，積累了一些適合民族院校特點的教學經驗和體會。結合我國民族院校的特點，拋磚引玉，在此與同道們分享一下筆者在其藥理學的教學思路，希望給予批評指正。
1 我國相關民族院校的概況及特點
按照教育部和國家民族事務委員（國家民委）最新統計資料，截至目前，我國民族高等教育形成了15所普通高等民族院校共同培養少數民族人才的教學科研體系，在校學生突破20萬人。其中，中央民族大學、中南民族大學、西北民族大學、西南民族大學、大連民族學院、北方民族大學等6所院校是直屬國家民委管理的，另外，還有貴州民族大學、廣西民族大學、民族學院、湖北民族學院、云南民族大學、內蒙古民族大學、北京民族學院、四川民族學院、呼和浩特民族學院等9所民族院校是由地方省級人民政府管理[4]。
藥理學（pharmacology）是研究藥物與機體（含病原體）相互作用規律及其機制的一門學科，其內容涉及生理學、生物化學、病理生理學、內科學等多門學科[5]。民族醫藥是民族文化的主要組成部分，而藥理學又是醫藥學類專業大學生的教學培養計劃中的核心主干課程[6-7]。因此，多數民族院校均把開設醫藥學類專業和藥理學課程列為辦學的重點方向。根據《中國藥學年鑒》最新統計，截至2013年，開設藥理學課程的有中南民族大學、青海民族大學、民族學院、西北民族大學、西南民族大學、北方民族大學、貴州民族大學、湖北民族學院、內蒙古民族大學等9所民族院校。
民族院校既有全國普通教育的共性，又具有受各地區民族所特有的文化、生活習俗等因素影響的特性。基于“為少數民族服務，為民族地區服務”的辦學宗旨，我國民族院校的招生生源主要以來自少數民族地區的少數民族學生為主，漢族學生為輔。不論從培養對象、學校校園文化、課程設置、還是人員組成、教育內容、餐飲食宿、禮儀習俗等都在一定程度上表現出與其他高校不同的民族特點[2]。
民族院校的發展基礎和綜合實力與重點綜合性大學相比仍存在較大的差距。這是因為民族地區的自然生態環境、社會經濟模式、民族文化和風俗、、人才素質和結構在一定程度上均存在某些特殊性，限制了學生對于知識的掌握[3]。其影響和特點具體表現在：民族院校的生源大部分來自少數民族地區，層次不齊，生源質量較差；少數民族學生由于學習環境的差異，基礎較為薄弱，有些來自偏遠地區的少數民族如藏族、維吾爾族的學生對普通話的語言聽力表現較差，不利于聽課和交流；由于在大學入學前缺少系統科學的學習訓練，有些學生的學習和思維習慣較差，如視野狹窄，固執守舊，只注意對知識點的死記硬背等。另外，還有一些同學在入學前階段表現突出，但是，強中更有強中手，到了新的環境中發現自己并不突出，甚至明顯差于其他同學，就會產生較大的心理落差，如果不及時調整，就會產生嚴重的自卑和自閉心理，這樣的學生通常表現為自尊心高度敏感、不合群，情緒波動大，有時郁郁寡歡，有時情緒激昂甚至有一些攻擊行為，這種狀況非常不利于課題討論和交流，從而造成討論式教學上的困難；再次，學生的生源層次參差不齊，接受知識的能力差別較大，部分同學難以跟上教學進度，直接影響了班級整體教學效果。因此，需要針對民族院校的學生生源、知識背景、學習思維習慣等特點，在教學中需要采取針對性的教學方法，同時還要注意分層次教學與個體化教學，以提高教學效果。
2 《藥理學》學科特點、研究內容及任務
《藥理學》是聯系藥學與醫學、基礎與臨床的橋梁學科[2]。《藥理學》研究的內容包括藥物效應動力學（pharmacodynamics，簡稱藥效學）和藥物代謝動力學（pharmacokinetics，簡稱藥動學）。藥效學主要研究藥物對機體的作用規律及作用機制，為臨床合理用藥、避免藥物不良反應和新藥研究提供依據；藥動學主要是定量研究藥物在生物體內的過程（吸收、分布、代謝和排泄），通過運用數學原理和方法闡述藥物在機體內的動態規律。確定藥物的給藥劑量和間隔時間等給藥方案的依據。在創新藥物研制過程中，藥動學研究已與藥效學研究、毒理學研究一起，共同成為藥物臨床前研究和臨床研究的重要組成部分。該學科任務是要為闡明藥物作用及作用機制、保證臨床用藥安全有效提供理論依據[5-6]；研究開發新藥、發現藥物新用途并為探索細胞生理生化及病理過程提供實驗資料。學習藥理學的最終目的是將理論知識應用于臨床實踐，指導臨床合理用藥[7]。
3 《藥理學》教育方法研究進展
《藥理學》是一門實踐性很強且高速發展的醫學基礎學科，其涉及知識面面廣、內容多，加之新藥物、新理論、新技術的不斷出現，而且民族院校大多數沒有醫學專業的支撐，在開設藥理學課程時，這些院校的學生缺乏醫學和藥學的知識支持，尤其對臨床疾病知之甚少，讓學生普遍感覺學習《藥理學》的難度很大。在傳統的以教師講授為主體的教學模式（lecture-based learning，LBL）中，學生普遍反映藥理學內容繁瑣、枯燥、難以記憶，導致學生學習興趣低下，學習被動，對知識的理解、運用能力不足。隨著科學知識的爆炸和時代的進步，《藥理學》教育衍生出很多新型的方法，使學生對于《藥理學》的認知趨于充分，學習起來變得較為輕松和高效[8-12]。
3.1 計算機輔助教學
計算機輔助教學（computer assisted instruction，CAI）是將計算機手段和技術有機地整合到教學中，運用視頻、MP3、動畫、圖片以及文字等多種海量信息，以圖文并茂、聲像結合、動靜皆宜的表現特點進行教學，使學生建立起全面、多感知、形象化及多維的知識體系，從而取得良好教學效果的一種教學手段。CAI的教學優點：①便于制作，操作簡便；②信息量大，知識更新快；③層次多維，效率高[13]。在《藥理學》的教學中采用CAI，是實現教學改革的重要手段之一，不僅提高了教學水平和效率，還培養了學生的創新能力，從而實現由應試教育向素質教育的轉變，有利于培養高素質的創新型人才。CAI的優點已得到廣大師生的普遍認同，絕大多數的高校都已普遍采用了CAI教學方式。
3.2 案例教學法
案例教學法（case-based teaching，CBT）是指針對課堂內容選取恰當的臨床病例，在教師指導下，組織學生討論、 解決相關問題，培養學生分析、 解決問題的能力[14]。該種教學模式1969 年由美國的神經病學教授 Barrows在加拿大的麥克馬斯特大學首創，現已成為國際上較為流行的教學模式，也逐漸成為我國醫學和藥學教育模式改革的趨勢[15]。CBT教學法內容包括教師課前準備、案例的選擇和導入、優化問題情境設計、課堂討論與總結等環節。CBT教學法的優點：①有利于調動學生的積極性，培養學生的創造性思維能力；②有利于培養學生的臨床思維能力，增進學生間的交流與協作；③有利于提高教師的綜合素質。針對少數民族學生存在交流與協作能力較差的弱點，筆者有意識地在授課過程中增加2～3次的CBT教學活動，并且有意識地鼓勵和引導部分平時課堂活動中不活躍的少數民族學生互換角色（醫患雙方）參與討論和分析，結果收效甚好，這些學生經過互動以后，其交流與協作能力大大提升。學生踴躍參與，此教學形式深受歡迎。
3.3 啟發式教學法
啟發式教學法（elicitation method，EM）就是根據教學目的、內容、學生的知識水平和認識規律，運用各種教學手段，采用啟發引導的辦法傳授知識、培養能力，使學生積極主動地學習，以促進其身心發展[8]。EM不拘一格，沒有固定的模式。這種教學方法對教師的綜合素質和教學技能有很高的要求，教師可根據教學目的、教學內容、教學對象的不同，靈活組合各種教學素材，形式多樣。EM在藥理學教學中的應用包括設問式啟發、對比啟發、關鍵問題啟發、聯系跨學科基礎知識啟發等方法。EM優點很明顯，它不僅可以充分調動學生學習的主動性，有助于提高學生的自主學習、 理解和應用的能力；EM還能極大地激發學生的求知欲和學習熱情，全面培養和啟發學生獨立思考的學習習慣和多角度的思維能力。
3.4 PBL教學法
PBL（problem-based learning，PBL）教育是“以問題為基礎的學習”的教學模式，以問題為基礎，以學生為主體，以小組討論為形式，在授課教師的參與和輔導下，圍繞某一藥理學專題等問題進行分析、討論和歸納研究的學習過程。與傳統的LBL教學法相比，PBL內涵、設計理念、教學形式、實施方式、評估體系、實際效果等方面均有很大的區別。PBL教學法強調把學習置于復雜的有意義的問題情境中，通過讓學習者以小組合作的形式共同解決復雜、實際或真實性的問題，來學習隱含于問題背后的科學知識，以促進他們解決問題、自主學習和終身學習能力的發展。目前 PBL 教學法已成為國際上流行的一種教學方法，也逐漸成為我國高等院校藥理學教育模式改革的趨勢[16]。PBL教學法的優點：①學生學習的積極性、主動性及求知欲望得到有效提高；②學生的能力和素質得到很大提升；③有利于學生對藥理專業知識的理解、解疑和記憶。
3.5 P+L BL雙軌教學法
PBL和LBL雙軌教學法（problem-based learning and lecture-based learning method，P+L BL），強調傳統與創新有機結合的教學理念，這樣可以相互取長補短，提高教學效果[17]。在前期理論學習時，教師針對專題內容采用LBL教學法講授理論知識，隨后與PBL教學法相結合，筆者選擇嗎啡、糖皮質激素等臨床用藥信息多的典型案例，編寫成用藥討論病例，列出系列討論題如作用機制、主要特點、臨床適應證、不良反應以及禁忌證供學生討論使用。教師要發揮積極的引導作用，并相應地通過競賽給予學生適當的獎勵。學生為解決一個實際問題，獲得一個理想的結果，就會通過積極查閱教科書和參考文獻以及通過小組為單位相互交流，加深對所獲得知識的印象和提高解決問題的能力，在討論過程中可以反復循環地查找資料-交流-討論，直到問題得到解決。該教學法的優點：該方法既引入了PBL教學法在教學內容、方法和手段上的創新性，又避免了PBL教學法可能存在的知識面不全面、基礎不扎實的局限性，培養和增強了學生多方面的能力，大大提高了學生的綜合素質。
通常筆者還會針對班級中不同民族同學的數量多少，以編組的方式，對于民族地區常見的多發病，如有機磷農藥中毒、風濕性疾病、疼痛、癌癥等，選擇某種特定疾病，請各組根據所學知識，比較本民族和西醫治療相關疾病的異同點，結果發現學生反響強烈，參與的積極性很高。通過P+L BL雙軌教學法的初步嘗試，學生學習的積極性極大地調動起來，學習效果令人滿意。
3.6 《藥理學》其他教學法
筆者所在的《藥理學》教研團隊自2008年開始，還另外對《藥理學》嘗試采取了中英雙語教學法（bilingual teaching method）、本科導師制教學（undergraduate tutorial system teaching，UTST）和探究式學習法（ enquiry learning，EL）等方法。由于大部分學生的基礎較差，教學效果不太理想。由此，筆者對中國高等院校盲目推崇雙語教學一直是反對的，對于生源質量較高的名校來說，推行雙語教學是件錦上添花的事情，但是對于民族院校的學生，這種做法很值得商榷，因為有些學生連普通話的水平都比較低下，再采取中英雙語教學，學生無異于聽天書，很難確保教學效果，正如總理批評“形象工程”所說的“撿了面子（形式），丟了里子（教學效果）”，希望民族院校高等教育管理者不要為了“面子”工程進行盲目指導和安排，否則，真正受害者是學生。藥理學是一門實驗學科，其實踐性很強，如果授課教師能把自己的科研成果納入到教學中來，引導學生采取探究式學習法，有助于將掌握理論知識和培養實驗動手技能完美結合。因此，本科導師制教學和探究式學習法的教學效果要顯著優于雙語教學。科研促進教學，筆者在學生處于大二階段時就開始接納對藥理實驗研究感興趣的同學，幫助他們申請大學生各項創新課題，并且使他們在老師和研究生的指導下全面加入到老師承擔的相關課題的研究中去。結果顯示，學生參與的積極性很高，有的還主動放棄寒暑假的休息時間進行藥理學相關的科研實驗，并取得了累累成果。筆者經過多年的教學實踐與改革，還發現任何一種教學方法都會有或多或少的缺陷，只有多管齊下，有機結合一些先進的教學理念和方法，教學效果才比較明顯。這與許多教學有識之士的觀點不謀而合[18-19]。
4 民族院校《藥理學》教育改革的實踐與體會
筆者自2006年9月正式從事民族院校《藥理學》教育改革與實踐以來已經有8年。在此期間，帶領藥理教研室相關老師編寫了適合民族院校《藥理學》教學培養方案和實驗教材，筆者教學團隊創建的《藥理學》課程被評為中南民族大學校級精品課程（jpx08024）。本人承擔的《藥理學》教改項目“民族院校藥理學及其實驗教學的研究與改革（2008～2011年）”以優秀成績結題。仔細梳理這8年的《藥理學》教學效果，筆者發現收獲還是非常令人滿意的，如歷年《藥理學》考試成績顯示，優秀率在50%以上，及格率超過了92%，歷年來學生在參加研究生入學考試中，藥理學的成績都明顯高于其他科目；課題組指導的畢業論文先后有20多人次獲得了湖北省優秀學士論文獎；筆者指導的趙麗君和陶珊珊同學分別獲得2013級全國大學生藥學專業實驗技能競賽一等獎和二等獎；還有蔡儉和米雪分別獲得了教育部高等學校藥學類專業教學指導委員會組織的2013年第六屆全國大學生“藥苑論壇成果創新”三等獎。目前本課題組還承擔著6名國家級大學生創新訓練計劃項目，其中有2項已經順利結題。從教研結果來看，民族院校的《藥理學》只要堅持正確的教學方法，努力開拓，持之以恒，學生就一定能給你一個驚喜結果。
總之，民族院校存在學生生源質量較差、層次參差不齊、基礎薄弱、知識背景欠缺、學習和溝通能力較差等特點，只要針對這些問題，對癥下藥，積極尋找適合民族院校特點的《藥理學》教學規律和方法，改變傳統教學中填鴨式的教學模式，充分調動學生的積極性和主動性，提高學生的學習興趣，培養學生綜合運用知識的能力及創新思維和意識[20]，民族院校的《藥理學》教學質量和教學效果完全可以達到與全國普通高校甚至是重點大學同等的程度。
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